Folic acid

โฟเลต หรืออีกรูปแบบหนึ่งที่รู้จักคือ กรดโฟลิก และ วิตามินบี9 (อังกฤษ: folate, folic acid, vitamin B9) เป็นวิตามินบีชนิดหนึ่ง มีปริมาณที่แนะนำต่อวันอยู่ที่ 400 ไมโครกรัม และมักใช้เป็นอาหารเสริมในช่วงตั้งครรภ์เพื่อป้องกันภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารก (ซึ่งรวมการไม่มีสมองใหญ่ สมองโป่ง กระดูกสันหลังโหว่) และยังใช้รักษาภาวะเลือดจางจากการขาดกรดโฟลิก กว่า 50 ประเทศเสริมกรดโฟลิกในอาหารเพื่อเป็นมาตรการลดอัตรา NTDs ในประชากร การเสริมกรดโฟลิกในอาหารเป็นประจำสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและโรคหลอดเลือดหัวใจเล็กน้อย เป็นวิตามินที่สามารถใช้ทานหรือฉีดก็ได้

กรดโฟลิก

ข้อมูลทางคลินิก
การอ่านออกเสียง	/ˈfoʊlɪk, ˈfɒlɪk/
ชื่อทางการค้า	Folicet, Folvite
ชื่ออื่น	FA, N-(4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl)methyl]amino}benzoyl)-L-glutamic acid, pteroyl-L-glutamic acid, folacin, vitamin B9, และในอดีตเป็น vitamin Bc และ vitamin M
/	โมโนกราฟ
	a682591
ข้อมูลทะเบียนยา	US : Folic_acid
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	AU: (A)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	/ S2 AU: (ต้องใช้ใบสั่งยา) / S2 US: / OTC
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	50–100%
การเปลี่ยนแปลงยา	ตับ
การขับออก	ปัสสาวะ
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC (2S)-2-[[4-[(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
เลขทะเบียน CAS	59-30-3 ในฐานะเกลือ: 6484-89-5
(PubChem) CID	6037
	4563
DrugBank	DB00158^Y ในฐานะเกลือ: DBSALT001918^Y
ChemSpider	5815 ในฐานะเกลือ: 21512
	935E97BOY8 ในฐานะเกลือ: 9P9W8GGU78
	D00070 ในฐานะเกลือ: D07985
	CHEBI:27470
	CHEMBL1622
	FOL (PDBe, RCSB PDB)
	100.000.381
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C19H19N7O6
	441.404 g·mol^−1
แบบจำลอง 3D ()	Interactive image
ความหนาแน่น	1.6±0.1 g/cm^3
จุดหลอมเหลว	250 องศาเซลเซียส (482 องศาฟาเรนไฮต์) (สลายตัว)
การละลายในน้ำ	1.6mg/L (25 °C)
n1c2C(=O)NC(N)=Nc2ncc1CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O
InChI=1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4-10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1 Key:OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

ยาไม่มีผลข้างเคียงที่สามัญ โฟเลตเป็นสารอาหารที่จำเป็นต่อร่างกาย เพื่อผลิต DNA RNA และกระบวนการสร้างและย่อยสลายกรดอะมิโนซึ่งจำเป็นต่อการแบ่งเซลล์ เนื่องจากมนุษย์ไม่สามารถสร้างกรดโฟลิก ดังนั้นจำต้องได้จากอาหาร

การไม่ได้โฟเลตเพียงพอก็จะทำให้เกิดภาวะขาดโฟเลต ซึ่งอาจมีผลเป็นภาวะเลือดจางที่มีเม็ดเลือดขนาดใหญ่ (megaloblastic) เป็นจำนวนน้อย อาการอาจรวมความล้า หัวใจเต้นเร็ว หายใจไม่ทัน แผลบนลิ้นไม่หาย สีผิวหรือผมเปลี่ยน การขาดในช่วงตั้งครรภ์เบื้องต้นเชื่อว่าเป็นเหตุของภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกเกินครึ่ง การขาดในเด็กอาจเกิดภายในเดือนเดียวที่ทานอาหารไม่ดี ในผู้ใหญ่ระดับโฟเลตทั้งหมดในร่างกายอยู่ที่ระหว่าง 10,000-30,000 ไมโครกรัม (µg) โดยมีระดับในเลือดเกิน 7 nmol/L (3 ng/mL)

กรดนี้ค้นพบในระหว่างปี พ.ศ. 2474-2486 อยู่ในรายการยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก ซึ่งหมายถึงยาที่สำคัญที่สุดในการดูแลสุขภาพขั้นพื้นฐาน ราคาขายส่งของอาหารเสริมในประเทศกำลังพัฒนาอยู่ที่ 0.001 - 0.005 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 4-20 สตางค์) โดยปี 2557 คำภาษาอังกฤษว่า "folic" มาจากคำภาษาละตินว่า folium ซึ่งหมายถึงใบไม้ โฟเลตมีอยู่ตามธรรมชาติในอาหารหลายอย่างรวมทั้งผักใบเขียวเข้มและตับ

นิยาม

คำว่าโฟเลตหมายถึงวิตามินบี9 ในรูปแบบต่าง ๆ รวมถึง กรดโฟลิก, tetrahydrofolic acid, methyltetrahydrofolate, methenyltetrahydrofolate และ folinic acid

ส่วนทางเคมี โฟเลตหมายถึงไอออนที่ไร้โปรตอน และกรดโฟลิกหมายถึงโมเลกุลที่มีขั้วเป็นกลาง ซึ่งทั้งสองรูปแบบละลายน้ำอยู่ร่วมกันได้ ส่วนองค์กรมาตรฐานสหภาพเคมีบริสุทธิ์และเคมีประยุกต์ระหว่างประเทศ (IUPAC) และ International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) กำหนดว่า โฟเลตเป็นไวพจน์สำหรับกรด pteroylglutamate และกรดโฟลิกสำหรับ pteroylglutamic acid

ชื่ออื่น ๆ

ชื่ออื่น ๆ รวมทั้ง วิตามินบี9 วิตามินบี_c วิตามินเอ็ม folacin, และ pteroyl-L-glutamate

ผลต่อสุขภาพ

การตั้งครรภ์

การทานกรดโฟลิกในช่วงตั้งครรภ์สัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) และความบกพร่องแต่กำเนิดโดยเฉพาะอื่น ๆ ต่อทารกที่น้อยลง แต่ก็ยังมีความวิตกกังวลทั่วโลกเกี่ยวกับการมีกรดโฟลิกสูงแต่มีวิตามินบี₁₂ต่ำในช่วงก่อนเกิดว่า เป็นเหตุความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ต่อทารก เพิ่มแนวโน้มของความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม ภาวะเนื้อเยื่อไขมันมากส่วนท้อง (central adiposity) และโรคที่มีในผู้ใหญ่ เช่น โรคเบาหวานแบบ 2

แม้ว่าจะมีความกังวลเช่นนี้ แต่ก็ไม่ปรากฏสหสัมพันธ์ระหว่างการทานกรดโฟลิกเสริมของแม่ กับความเสี่ยงต่อโรคหืดที่สูงขึ้นสำหรับเด็กในครรภ์

ภาวะเจริญพันธุ์

โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อความเจริญพันธุ์ทั้งในชายหญิง เพราะมีส่วนในการสร้างสเปิร์ม และดังนั้น จึงจำเป็นที่จะได้อย่างพอเพียงจากอาหารเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นหมัน นอกจากนั้นแล้ว ภาวะพหุสัณฐานของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่เกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของโฟเลต อาจจะเป็นเหตุผลหนึ่งในปัญหาในหญิงบางคนที่ความเป็นหมันไม่ทราบสาเหตุ

โรคหัวใจ

การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นระยะเวลานานสามารถลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจได้โดย 4%< แม้ว่างานศึกษาอีกงานหนึ่งจะไม่พบผลต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่ก็มีผลลดระดับ homocysteine ในเลือด

การทานกรดโฟลิกเสริมก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์อาจลดสภาวะหัวใจพิการในทารก

โรคหลอดเลือดสมอง

การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นประจำลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองโดย 10% ซึ่งอาจเป็นเพราะบทบาทของโฟเลตในการควบคุมระดับ homocysteineงานทบทวนวรรณกรรมต่าง ๆ ชี้ว่า โอกาสเสี่ยงดูจะลดลงสำหรับบางคนเท่านั้น ถึงกระนั้น ก็ยังไม่มีระดับการเสริมกรดโฟลิกที่แนะนำเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองนอกเหนือไปจากระดับ RDA ที่บัณฑิตยสถานแห่งชาติสหรัฐแนะนำ คนเอเชียได้ระดับการป้องกันโรคหลอดเลือดในสมองที่สูงกว่าเมื่อเสริมโฟเลตเทียบกับคนยุโรปหรืออเมริกาเหนือ การลดโรคหลอดเลือดสมองที่พบ เข้ากับการลดความต่างระหว่างความดันช่วงหัวใจบีบตัวและขยายตัว (pulse pressure) ที่ได้จากการทานโฟเลตเสริม 5 มก. ต่อวัน เพราะว่า ความดันโลหิตสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักของโรคหลอดเลือดสมอง ยาเม็ดเสริมกรดโฟลิกไม่แพงและใช้ง่าย ซึ่งเป็นเหตุผลที่แนะนำคนไข้โรคหลอดเลือดสมองหรือมีภาวะ homocysteine เกิน (hyperhomocysteinemia) ให้ทานวิตามินบีทุก ๆ วันรวมทั้งกรดโฟลิก

มะเร็ง

การเสริมกรดโฟลิกอาจเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งบางอย่างเล็กน้อย เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก แต่ระดับโฟเลตที่ต่ำก็สัมพันธ์กับมะเร็งบางอย่างอื่น ๆ เช่นเดียวกัน แต่ว่า ก็ไม่ชัดเจนว่า การทานโฟเลตตามที่แนะนำหรือว่าสูงกว่านั้น ไม่ว่าจะจากอาหารหรือจากยาเสริม สามารถลดความเสี่ยงมะเร็งได้หรือไม่

เคมีบำบัดต้านโฟเลต

โฟเลตเป็นสารสำคัญต่อเซลล์และเนื้อเยื่อที่ต้องแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว เซลล์มะเร็งก็แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ยาที่ขัดขวางเมแทบอลิซึมของโฟเลตจึงใช้รักษามะเร็งได้ด้วย เช่น ยา methotrexate ที่ใช้รักษาโรคมะเร็งก็เป็นยาต้านโฟเลตด้วย เพราะมันขัดขวางการผลิตวิตามินที่มีฤทธิ์แบบ Tetrahydrofolic acid (THF) จากแบบที่ไม่มีฤทธิ์คือ dihydrofolate (DHF) แต่ว่า methotrexate สามารถเป็นพิษ ทำให้เกิดผลที่ไม่พึงประสงค์ เช่น การอักเสบในทางเดินอาหารที่ทำให้ยากที่จะทานอาหารปกติ นอกจากนั้นแล้ว ไขสันหลังอาจทำงานน้อยลงทำให้เกิดภาวะ leukopenia และ thrombocytopenia และตับไตวาย

กรด folinic ภายใต้ชื่อการค้า leucovorin ซึ่งเป็นโฟเลตแบบ formyl-THF สามารถแก้พิษของ methotrexate แต่ว่า กรด Folinic ไม่ใช่กรดโฟลิก และยาเสริมโฟลิกก็ไม่มีหลักฐานว่าช่วยในการเคมีบำบัดโรคมะเร็ง แต่ว่า มีกรณีการทดแทนกรด folinic ด้วยกรดโฟลิกโดยอุบัติเหตุ สร้างผลร้ายรุนแรงต่อคนไข้ที่กำลังใช้ยา methotrexate สำหรับเคมีบำบัด ดังนั้นเป็นเรื่องสำคัญสำหรับผู้ที่ได้ methotrexate ที่จะทำตามคำแนะนำของแพทย์เกี่ยวกับการใช้กรดโฟลิก หรือกรด folinic การเสริมกรด folinic สำหรับคนไข้ที่ได้ methotrexate ก็เพื่อให้เซลล์ที่แบ่งตัวช้ากว่า (มะเร็ง) ได้โฟเลตเพียงพอเพื่อทำหน้าที่ปกติได้ เนื่องจากเซลล์มะเร็งจะใช้โฟเลตที่ให้เสริมหมดเพื่อแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ดังนั้น จึงไม่สามารถใช้กันปัญหาที่มากับ methotrexate ได้

ผลทางจิตใจ

มีหลักฐานที่สัมพันธ์การขาดโฟเลตกับโรคซึมเศร้า หลักฐานจำกัดจากงานทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) แสดงว่า การให้กรดโฟลิกเสริมยากลุ่ม SSRI (เช่น ฟลูออกซิติน) อาจมีประโยชน์ และงานศึกษาที่มหาวิทยาลัยแพทย์แห่งหนึ่ง (University of York and Hull York Medical School) พบความสัมพันธ์ระหว่างโรคซึมเศร้ากับระดับโฟเลตที่ต่ำ งานศึกษาหนึ่งโดยกลุ่มเดียวกันมีผู้ร่วมการทดลอง 15,315 คน ยาเสริมกรดโฟลิกมีผลต่อตัวรับ noradrenaline และตัวรับเซโรโทนินภายในสมอง ซึ่งอาจเป็นเหตุให้กรดโฟลิกสามารถต้านความซึมเศร้าได้

แม้ว่ากลไกของโรคจิตเภทและโรคซึมเศร้าจะยังไม่ชัดเจน แต่ว่า โฟเลตที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ (bioactive) คือ methyltetrahydrofolate (5-MTHF) เป็นสารที่รับกลุ่ม methyl จากสารให้เมทิลเช่น S-adenosyl methionine (SAMe) โดยตรง และอำนวยการนำ dihydrobiopterin (BH₂) ไปใช้ใหม่โดยเปลี่ยนเป็น tetrahydrobiopterin (BH₄) ซึ่งเป็น cofactor ที่จำเป็นในการสังเคราะห์สารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนหลายอย่าง รวมทั้งเซโรโทนิน และโดพามีน ดังนั้น BH₄ จึงเป็นตัวควบคุมการสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน และจำเป็นในการอำนวยฤทธิ์ของยาแก้ซึมเศร้าโดยมาก นอกจากนั้นแล้ว 5-MTHF ยังมีบทบาททั้งโดยตรงโดยอ้อมต่อกระบวนการเติม methyl ให้ดีเอ็นเอ (DNA methylation), การสังเคราะห์ NO₂, และเมแทบอลิซึมแบบคาร์บอนเดี่ยว ๆ (one-carbon metabolism)

จุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (Age related macular degeneration)

งานศึกษาปี 2552 (substudy of the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study) รายงานการใช้อาหารเสริมที่มีกรดโฟลิก วิตามินบี₆ (pyridoxine) และวิตามินบี₁₂ (cyanocobalamin) ว่าลดโอกาสเสี่ยงการเกิดจุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (age-related macular degeneration) โดย 34.7%

กรดโฟลิก วิตามินบี₁₂ และธาตุเหล็ก

มีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างกรดโฟลิก วิตามินบี₁₂ และธาตุเหล็ก การขาดอย่างหนึ่งอาจจะไม่ปรากฏถ้ามีอีกอย่างหนึ่งเกิน ดังนั้น ทั้งสามอย่างต้องสมดุลกัน

ความเป็นพิษ

โอกาสเสี่ยงจากความเป็นพิษเนื่องจากกรดโฟลิกมีน้อย เพราะว่า โฟเลตละลายน้ำได้ ร่างกายจึงขับออกทางปัสสาวะเป็นประจำ แต่ปัญหาอย่างหนึ่งที่สัมพันธ์กับการได้กรดโฟลิกสูงก็คือมันอาจอำพรางการวินิจฉัยภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี₁₂ (pernicious anaemia) และผลลบอย่างอื่น ๆ^[] ที่เป็นไปได้ต่อสุขภาพ

การขาดโฟเลต

การขาดโฟเลตอาจมาจากการทานอาหารที่ไม่ถูกอนามัย คือไม่ได้รวมผักและผลไม้เพียงพอ, จากมีโรคที่ทำให้ดูดซึมกรดโฟลิกได้ไม่ดี เช่น Crohn's disease หรือ celiac disease, จากความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่มีผลต่อระดับโฟเลต, และจากการทานยาบางอย่าง เช่น phenytoin, sulfasalazine, หรือ trimethoprim-sulfamethoxazole การขาดโฟเลตจะแย่ลงถ้าดื่มเหล้า

การขาดโฟเลตอาจทำให้เกิดลิ้นอักเสบ (glossitis) ท้องเสีย ซึมเศร้า สับสน เลือดจาง, ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) หรือความพิการทางสมองสำหรับทารกในครรภ์ อาการอื่น ๆ อาจรวมความล้า ผมหงอก แผลในปาก เจริญเติบโตช้า และลิ้นบวม

ภาวะนี้สามารถวินิจฉัยโดยการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์ (CBC) วัดระดับวิตามินบี₁₂ และระดับโฟเลตในเลือด แม้ว่า CBC อาจจะแสดงเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) แต่นี่ก็อาจจะเป็นอาการของการขาดวิตามินบี₁₂ ได้ด้วย ระดับโฟเลตในเลือดที่เท่ากับหรือน้อยกว่า 3 μg/L แสดงว่าขาด แม้ว่าระดับโฟเลตในเลือดสามารถสะท้อนสถานะของโฟเลต แต่ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงจะสะท้อนถึงการสะสมในร่างกายได้ดีกว่าหลังจากทานเข้าไป เพราะว่า ระดับในเลือดจะมีปฏิกิริยาเมื่อทาน รวดเร็วกว่าที่ระดับในเม็ดเลือดแดงจะมี ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงที่เท่ากับหรือต่ำกว่า 140 μg/L บ่งว่าขาด

ระดับ homocysteine ที่สูงขึ้นอาจแสดงการขาดโฟเลตในร่างกาย แต่ระดับ homocysteine ก็อาจมีผลจากระดับวิตามินบี₁₂ วิตามินบี₆ การทำงานของไต และพันธุกรรมได้ วิธีอย่างหนึ่งเพื่อจำแนกอาการระหว่างการขาดโฟเลตและวิตามินบี₁₂ ก็คือตรวจระดับกรด methylmalonic (MMA) MMA ที่ปกติ แสดงว่าขาดโฟเลตและระดับ MMA ที่สูง แสดงว่าขาดวิตามินบี₁₂

การขาดโฟเลตรักษาโดยการทานโฟเลตเสริมประมาณ 400-1,000 μg ต่อวัน วิธีนี้ได้ผลดีมากในการเพิ่มการสะสมในร่าง แม้ในกรณีที่มีปัญหาการดูดซึม คนไข้ที่มีเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) ต้องตรวจว่าขาดวิตามินบี₁₂ ก่อนเสริมโฟเลต เพราะว่า ถ้าคนไข้ขาดวิตามินบี₁₂ การเสริมโฟเลตจะกำจัดภาวะเลือดจาง แต่สามารถทำปัญหาทางประสาทให้แย่ลง

คนไข้ที่อ้วนมาก คือมีดัชนีมวลกายสูงกว่า 50 มีโอกาสขาดโฟเลตมากกว่า คนไข้โรค celiac disease ก็มีโอกาสขาดสูงกว่าด้วยการขาดวิตามินบี₁₂อาจนำไปสู่การขาดโฟเลต ซึ่งจะเพิ่มระดับ homocysteine และอาจมีผลเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจหรือสภาวิรูปแต่เกิดสำหรับทารกในครรภ์

มาลาเรีย

งานวิจัยบางงานแสดงว่าการให้เหล็ก-โฟเลตเสริมกับเด็กอายุน้อยกว่า 5 ขวบอาจเพิ่มอัตราการตายเนื่องจากโรคมาลาเรีย ซึ่งทำให้องค์การอนามัยโลกเปลี่ยนนโยบายเสริมเหล็ก-โฟเลตให้กับเด็กในเขตที่มาลาเรียชุก เช่นในอินเดีย

มาตรฐานการทานทางอาหาร

เพราะความแตกต่างในการพร้อมดูดซึมของยาเสริมกรดโฟลิก และประเภทของโฟเลตที่พบในอาหารต่าง ๆ จึงได้สร้างระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น คือ 1 DFE = 1 μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6 μg ของกรดโฟลิกเสริม

โฟเลตที่จำเป็นต่อร่างกายต่อวันกำหนดโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (สหรัฐอเมริกา) (µg ต่อวัน)

อายุ	ทารก (อย่างน้อย)	ทารก (สูงสุด)	ผู้ใหญ่ (แนะนำ)	ผู้ใหญ่ (สูงสุด)	หญิงมีครรภ์ (แนะนำ)	หญิงมีครรภ์ (สูงสุด)	หญิงให้นม (แนะนำ)	หญิงให้นม (สูงสุด)
0-6 เดือน	65	ไม่ตั้ง	-	-	-	-	-	-
7-12 เดือน	80	ไม่ตั้ง	-	-	-	-	-	-
1-3 ขวบ	-	-	150	300	-	-	-	-
4-8 ขวบ	-	-	200	400	-	-	-	-
9-13 ปี	-	-	300	600	-	-	-	-
14-18 ปี	-	-	400	800	600	800	500	800
19+ ปี	-	-	400	1,000	600	1,000	500	1,000

วิทยาศาสตรบัณฑิตยสถานสหรัฐอเมริกาได้ตั้งระบบ Dietary Reference Intake (DRIs) เพื่อเป็นค่าอ้างอิงใช้วางแผนและประเมินสารอาหารที่คนปกติแต่ละคนควรได้ โดยมีค่าอ้างอิง 4 ค่าคือ ความจำเป็นประเมินเฉลี่ย (Estimated Average Requirements, EARs), ค่าแนะนำจากอาหาร (Recommended Dietary Allowances, RDAs, ค่าแต่ละวันที่เพียงพอสำหรับคน 97-98% ในสหรัฐอเมริกา), ค่าอย่างน้อย (Adequate Intakes, AI) ถ้าข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ที่มียังไม่สามารถตั้งค่า EARs และ RDAs, และค่าสูงสุด (tolerable upper intake levels, UL, ระดับการทานสูงสุดที่พิจารณาว่าปลอดภัย) ส่วนค่าสูงสุดสำหรับโฟเลตหมายถึงกรดโฟลิกสังเคราะห์เท่านั้น เพราะยังไม่ปรากฏว่า การได้โฟเลตเป็นจำนวนมากจากอาหารตามธรรมชาติเสี่ยงต่อสุขภาพ องค์กรความปลอดภัยอาหารยุโรป (European Food Safety Authority) ได้ทบทวนข้อมูลปัญหาความปลอดภัยแล้วได้ตั้งค่าสูงสุดสำหรับผู้ใหญ่ที่ 1,000 μg

ป้ายอาหารในสหรัฐอเมริกาจะแสดงค่าเป็น % ที่ควรได้ต่อวัน (%DV) สำหรับป้ายโฟเลต 100% ของ DV เท่ากับ 400 μg โดยเดือนพฤษภาคม 2559 ค่าก็ยังดำรงอยู่ที่ 400 μg

แหล่งวิตามิน

วิตามินซีและวิตามินเอ็มดังแสดงบนป้ายหน้าศูนย์เทคโนโลยีใหม่ของมหาวิทยาลัยวอร์ซอ

โฟเลตมีอยู่เป็นจำนวนมากในอาหารธรรมชาติ ผัก (โดยเฉพาะผักใบเขียว) ผลไม้ น้ำผลไม้ ถั่ว ผลิตภัณฑ์นม ไก่และเนื้อ ไข่ อาหารทะเล ข้าว และเบียร์บางอย่าง ส่วนอาโวคาโดบีตรูต ผักโขมฝรั่ง ตับ ยีสต์ และหน่อไม้ฝรั่ง เป็นอาหารที่มีโฟเลตมากที่สุด ในประเทศหลายประเทศ กฎหมายบังคับให้เพิ่มกรดโฟลิกในผลิตภัณฑ์ข้าว โดยประชากรจะได้กรดโฟลิกเป็นจำนวนสำคัญจากผลิตภัณฑ์เช่นนี้ เพราะยาเสริมกรดโฟลิก และโฟเลตประเภทที่พบในอาหารต่าง ๆ มีความแตกต่างในการพร้อมดูดซึม จึงได้เกิดระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น คือ 1 DFE = 1 μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6 μg ของกรดโฟลิกเสริม หรือลดลงเป็น 0.5 μg ถ้าทานเมื่อท้องว่าง

โฟเลตที่มีอยู่ในอาหารโดยธรรมชาติ จะไวความร้อนและรังสีอัลตราไวโอเลต และละลายน้ำได้ และจะไวความร้อนถ้าอยู่กับกรดและอาจจะไวออกซิเดชันด้วย ผลิตภัณฑ์อาหารแทนบางอย่างไม่มีโฟเลตพอตามที่กำหนดใน RDAs

โฟเลต คือ วิตามินบี₉ สามารถผลิตจากสารตั้งต้นของวิตามิน คือ กรด pteroylmonoglutamic (วิตามินบี₁₀)

ประวัติ

ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1920 นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่า การขาดโฟเลตและภาวะเลือดจางเป็นโรคเดียวกัน ในปี คศ. 1931 นักวิจัย พญ. ลูซี่ วิลส์ ได้ทำข้อสังเกตสำคัญที่นำไปสู่การระบุโฟเลตว่าเป็นสารอาหารที่จำเป็นเพื่อป้องกันภาวะเลือดจางในช่วงตั้งครรภ์ คือหมอได้แสดงว่า ภาวะโลหิตจางสามารถรักษาได้ด้วยยีสต์ที่ใช้ผสมเหล้า ต่อมาในปลายคริสต์ทศวรรษ 1930 จึงระบุโฟเลตได้ว่าเป็นสารที่มีฤทธิ์รักษาในยีสต์ แล้วต่อมาสกัดจากผักโขมฝรั่งได้ในปี 1941 ในปี 1943 จึงสามารถสกัดในรูปแบบผลึก แล้วระบุโครงสร้างทางเคมีของมันได้

งานวิจัยนี้ต่อมานำไปสู่การสังเคราะห์ยาต้านโฟเลต คือ aminopterin ซึ่งเป็นยารักษาโรคมะเร็งแรก โดยได้หลักฐานของประสิทธิผลยาโดยปี 1948 (ทำโดย Sidney Farber) ต่อมาในคริสต์ทศวรรษ 1950 และ 1960 นักวิทยาศาสตร์จึงได้ค้นพบกลไกทางเคมี-ชีวภาพของโฟเลต ในปี 1960 ผู้เชี่ยวชาญสัมพันธ์การขาดโฟเลตกับปัญหาหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกในครรภ์เป็นครั้งแรก และโดยปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 นักวิทยาศาสตร์สหรัฐจึงเริ่มเข้าใจว่า แม้ว่าจะมีโฟเลตในอาหารและยาเสริม แต่ประชาชนก็ยังมีปัญหาได้โฟเลตตามที่จำเป็น สหรัฐอเมริกาจึงเริ่มโปรแกรมเสริมโฟเลตในอาหาร

โครงสร้างทางเคมีของโฟเลต

บทบาททางชีวภาพ

ดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์

โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อผลิตและดำรงรักษาเซลล์ใหม่ ๆ เพื่อสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เพื่อสังเคราะห์อาร์เอ็นเอ เพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปลงต่อดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงช่วยป้องกันมะเร็ง และสำคัญเป็นพิเศษในช่วงที่มีการแบ่งและการเติบโตของเซลล์อย่างรวดเร็ว เช่น ในช่วงวัยทารกหรืออยู่ในครรภ์ โฟเลตเป็นตัวอำนวยปฏิกิริยาที่แลกเปลี่ยนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายรูปแบบผ่านกระบวนการ methylation และการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก (ที่เด่นที่สุดคือ thymine แต่รวม purine ด้วย) ดังนั้น การขาดโฟเลตจะขัดขวางการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ โดยมีผลต่อเซลล์สร้างเม็ดเลือด (hematopoietic cell) และเนื้องอกมากที่สุด เพราะเหตุความถี่ในการแบ่งเซลล์ ส่วนการถอดรหัสอาร์เอ็นเอ (RNA transcription) และการสังเคราะห์โปรตีนที่ตามมา จะได้รับอิทธิพลน้อยกว่าจากการขาดโฟเลต เนื่องจาก mRNA สามารถนำไปใช้ใหม่ได้อีก เทียบกับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ต้องสร้างตัวใหม่เลย

เนื่องจากการขาดโฟเลตจำกัดการแบ่งเซลล์ การสร้างเม็ดเลือดแดงก็จะถูกขัดขวางทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดใหญ่ (megaloblastic anemia) ซึ่งกำหนดโดยการมีเม็ดเลือดแดงที่ยังไม่โตเต็มที่แต่มีขนาดใหญ่ ซึ่งเกิดจากการขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอ การซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ ทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่เรียกว่า megaloblast (คือ hypersegmented neutrophil) โดยมีไซโทพลาซึมมากที่สามารถสังเคราะห์อาร์เอ็นเอและโปรตีน แต่มีการจับกลุ่ม (clumping) หรือการแบ่งแยก (fragmentation) ของโครมาตินที่นิวเคลียส เซลล์ขนาดใหญ่เหล่านี้ แม้จะยังไม่โตเต็มที่ (เป็น reticulocytes) จะปล่อยออกจากไขสันหลังก่อนควรเพื่อชดเชยภาวะเลือดจาง ทั้งผู้ใหญ่และเด็กจำเป็นต้องได้โฟเลตเพื่อผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และป้องกันภาวะเลือดจาง

การขาดโฟเลตในหญิงมีครรภ์เชื่อว่าเป็นเหตุต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อทารกในครรภ์ ดังนั้น ประเทศพัฒนาจำนวนมากบังคับให้เสริมโฟเลตในอาหารมีธัญพืชเป็นต้น NTDs จะเกิดตอนต้น ๆ ของการตั้งครรภ์ (เดือนแรก) ดังนั้น หญิงจำเป็นต้องทานโฟเลตจำนวนมากเริ่มตั้งแต่ครรภ์ โฟเลตจำเป็นในการผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และการขาดโฟเลตอาจจะทำให้โลหิตจาง ซึ่งเป็นเหตุของความล้า ความอ่อนเพลีย และความไม่มีสมาธิ

เมแทบอลิซึมของกรดโฟลิกเพื่อนำ homocysteine ไปใช้ใหม่โดยเปลี่ยนเป็น methionine

การผลิตดีเอ็นเอและกรดอะมิโน

ในรูปแบบของสารประกอบ tetrahydrofolate แบบต่าง ๆ สารอนุพันธุ์ของโฟเลตเป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่ถ่ายโอนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายอย่าง และมีบทบาทในการสังเคราะห์ dTMP (2′-deoxythymidine-5′-phosphate) จาก dUMP (2′-deoxyuridine-5′-phosphate) เป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาที่สำคัญที่วิตามินบี₁₂มีส่วนร่วม เป็นตัวการจำเป็นในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับเซลล์ที่แบ่งตัวทั้งหมด

วิถีการสร้าง tetrahydrofolate (THF, FH₄) เริ่มที่การรีดิวซ์กรดโฟลิก (F) เป็น dihydrofolate (DHF, FH₂) แล้วรีดิวซ์เป็น THF โดยมีเอนไซม์ dihydrofolate reductase เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาวิตามินบี₃ ในรูปแบบของ NADPH เป็น cofactor ที่จำเป็นต่อกระบวนการสังเคราะห์ทั้งสอง โดยโมเลกุลไฮไดรด์จะถ่ายโอนจาก NADPH ไปยังตำแหน่ง C6 ของวงแหวน pteridine เพื่อรีดิวซ์กรดโฟลิกเป็น THF

ส่วน Methylene-THF (CH₂FH₄) เกิดขึ้นจาก THF โดยเพิ่มสะพาน methylene จากตัวให้คาร์บอน 3 ตัว คือ formate, serine, หรือไกลซีน. Methyl tetrahydrofolate (methyl-THF, CH₃-THF) สามารถทำจาก methylene-THF โดยรีดิวซ์กลุ่ม methylene พร้อมด้วย NADPH

อีกรูปแบบหนึ่งของ THF ก็คือ 10-formyl-THF ซึ่งเกิดจากการออกซิไดซ์ methylene-THF หรือเกิดจาก formate ให้กลุ่ม formyl ต่อ THF นอกจากนั้นแล้ว histidine ยังสามารถให้คาร์บอนอะตอมหนึ่งกับ THF เพื่อสร้าง methenyl-THF ได้ด้วย

วิตามินบี₁₂ เป็นตัวรับอย่างเดียวของ methyl-THF ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่ผลิต methyl-B₁₂ (methylcobalamin) และก็มีตัวรับ methyl-B₁₂ เดียวคือ homocysteine โดยเป็นปฏิกิริยาที่เร่งโดยเอนไซม์ homocysteine methyltransferase ปฏิกิริยาเหล่านี้สำคัญเพราะว่าถ้าเอนไซม์ homocysteine methyltransferase บกพร่อง หรือถ้าขาดวิตามินบี₁₂ ก็จะนำไปสู่สถานการณ์ที่เรียกว่ากับดักเมทิล ("methyl-trap") ของ THF ที่ THF เปลี่ยนไปเป็นบ่อเก็บ methyl-THF ซึ่งไม่มีทางสร้างหรือสลายเป็นอย่างอื่น กลายเป็นตัวดูด THF ซึ่งจะทำให้ขาดโฟเลตต่อมา ดังนั้น การขาดวิตามินบี₁₂ จะสร้างบ่อเก็บ methyl-THF ขนาดใหญ่ที่ไม่สามารถทำปฏิกิริยาอะไรได้ และมีอาการปรากฏเหมือนกับขาดโฟเลต ปฏิกิริยาที่นำไปสู่บ่อเก็บ methyl-THF สามารถแสดงเป็นห่วงลูกโซ่ดังต่อไปนี้

folate → dihydrofolate → tetrahydrofolate ↔ methylene-THF → methyl-THF

เมแทบอลิซึมของโฟเลต

การเปลี่ยนเป็นสารอนุพันธุ์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ

กรดโฟลิกที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพจะอยู่ในรูปแบบของ tetrahydrofolate และสารอนุพันธุ์อื่น ๆ การมีให้กับร่างกายขึ้นอยู่กับฤทธิ์ของเอนไซม์ dihydrofolate reductase ในตับ ซึ่งเป็นกระบวนการที่ช้ามากในมนุษย์ คือ น้อยกว่า 2% ของหนู (และมีการแปรผัน [variation] ของฤทธิ์เอนไซม์เกือบ 5 เท่าตัว) ซึ่งนำไปสู่ภาวะกรดโฟลิกสะสมที่ไม่มีการสร้างหรือสลายตัว มีการเสนอว่า ปฏิกิริยาระดับต่ำที่จำกัดการเปลี่ยนกรดโฟลิกเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในรูปแบบอื่น จะเกิดขึ้นเมื่อทานกรดโฟลิกในระดับที่สูงกว่าพิจารณาว่าปลอดภัย (UL ที่ 1 มก./วัน สำหรับผู้ใหญ่)

ยาที่ขัดขวางปฏิกิริยาของโฟเลต

มียาหลายอย่างที่ขัดขวางการสังเคราะห์กรดโฟลิกและ THF รวมทั้ง

• ยากลุ่ม dihydrofolate reductase inhibitor เช่น trimethoprim, pyrimethamine, และ methotrexate
• ยากลุ่มซัลโฟนาไมด์ (ซึ่งเป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขันต่อ 4-aminobenzoic acid ในปฏิกิริยากับเอนไซม์ dihydropteroate synthetase )
• Valproic acid ซึ่งเป็นยาแก้ชักที่จ่ายให้คนไข้อย่างสามัญที่สุด และยังใช้รักษาอาการทางจิตอื่น ๆ อีกด้วย เป็นยาที่รู้ว่ายับยั้งกรดโฟลิก และดังนั้น จึงมีหลักฐานว่าเป็นเหตุของภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) กระดูกสันหลังโหว่ (spina bifida) และความพิการทางการรู้คิดในทารกเกิดใหม่ เพราะความเสี่ยงนี้ มารดาที่ต้องคงใช้ valproic acid หรือยาอนุพันธุ์ในช่วงตั้งครรภ์เพื่อควบคุมโรค (คือแทนที่จะหยุดใช้ หรือเปลี่ยนไปใช้ยาอื่น หรือใช้ขนาดลดลง) ควรจะเสริมกรดโฟลิกภายใต้การดูแลของแพทย์

งานสำรวจระหว่างปี 1988-1991 (NHANES III 1988-91) และ 1994-1996 (1994-96 CSFII) ชี้ว่า ผู้ใหญ่โดยมากทานโฟเลตไม่เพียงพอ แต่ว่าโปรแกรมเสริมกรดโฟลิกในสหรัฐอเมริกาได้เพิ่มปริมาณกรดในอาหารที่ทานอย่างสามัญที่สุดเช่น ธัญพืชที่ทานเป็นอาหารเช้า ข้าว และดังนั้น คนอเมริกันจะได้โฟเลตจากอาหารตามที่จำเป็น

ในสหรัฐอเมริกา ผลิตภัณฑ์ข้าวหลายอย่างจะเสริมกรดโฟลิก

การเสริมอาหาร

การเสริมกรดโฟลิก (folic acid fortification) เป็นการเติมกรดโฟลิกใส่แป้งประกอบอาหารเพื่อมุ่งปรับสาธารณสุขโดยเพิ่มระดับโฟเลตในประชากร ในสหรัฐอเมริกา อาหารจะเสริมด้วยกรดโฟลิก ซึ่งเป็นรูปแบบธรรมชาติอย่างหนึ่งของโฟเลต แม้จะเป็นแบบที่อาหารธรรมชาติให้เป็นส่วนน้อย

ตั้งแต่ค้นพบความสัมพันธ์ระหว่างการได้กรดโฟลิกไม่พอและภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกในครรภ์ รัฐบาลและองค์กรสาธารณสุขทั่วโลกได้แนะนำให้หญิงที่จะมีครรภ์เสริมกรดโฟลิก แต่ว่าการเสริมแหล่งอาหารโดยตรงสร้างความขัดแย้ง โดยเป็นประเด็นเสรีภาพของบุคคล และความกังวลในเรื่องความเป็นพิษดังที่กล่าวมาในส่วนก่อน ๆ ในสหรัฐอเมริกา มีความกังวลว่า แม้รัฐบาลกลางจะบังคับให้เสริมอาหาร แต่ก็ไม่ได้คอยตรวจตราว่ามีผลที่ไม่ต้องการด้วยหรือไม่

ประเทศ 76 ประเทศทั่วโลกบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในแหล่งอาหารอย่างน้อยคือข้าวสำคัญชนิดหนึ่ง โดยเกือบทั้งหมดเป็นการเสริมแป้งข้าวสาลี ตามข้อมูลเดือนพฤศจิกายน 2556 ประเทศรวมทั้ง

แอนติกาและบาร์บูดา, อาร์เจนตินา, ออสเตรเลีย, บาฮามาส, บาห์เรน, บาร์เบโดส, เบลีซ, เบนิน, โบลิเวีย, บราซิล, บูร์กินาฟาโซ, แคเมอรูน, แคนาดา, ชิลี, โคลอมเบีย, คอสตาริกา, โกตดิวัวร์, คิวบา, ดอมินีกา, สาธารณรัฐโดมินิกัน, เอกวาดอร์, อียิปต์, เอลซัลวาดอร์, ฟิจิ, กานา, เกรเนดา, กัวเตมาลา, กินี, กายอานา, เฮติ, ฮอนดูรัส, อินโดนีเซีย, อิหร่าน, อิรัก, จาเมกา, จอร์แดน, คาซัคสถาน, เคนยา, คอซอวอ, คูเวต, คีร์กีซสถาน, ไลบีเรีย, มาลี, มอริเตเนีย, เม็กซิโก, โมร็อกโก, เนปาล, นิการากัว, ไนเจอร์, ไนจีเรีย, โอมาน, ปาเลสไตน์, ปานามา, ปาปัวนิวกินี, ปารากวัย, เปรู, มอลโดวา, รวันดา, เซนต์คิตส์และเนวิส, เซนต์ลูเชีย, เซนต์วินเซนต์และเกรนาดีนส์, ซาอุดีอาระเบีย, เซเนกัล, เซียร์ราลีโอน, หมู่เกาะโซโลมอน, แอฟริกาใต้, ซูรินาม, แทนซาเนีย, โตโก, ตรินิแดดและโตเบโก, เติร์กเมนิสถาน, ยูกันดา, สหรัฐอเมริกา, อุรุกวัย, อุซเบกิสถาน, และเยเมน

โดยเดือนพฤศจิกายน 2556 ยังไม่มีประเทศใดในสหภาพยุโรปที่บังคับให้เสริมกรดโฟลิก

ออสเตรเลีย

มีข้อขัดแย้งในออสเตรเลียว่าควรจะใส่กรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหารหรือไม่ ประเทศออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ความจริงได้ตกลงร่วมกันเสริมอาหารผ่านการควบคุมขององค์กรมาตรฐานอาหารออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ (Food Standards Australia New Zealand) ออสเตรเลียได้เสริมแป้งทั้งหมดตั้งแต่วันที่ 18 กันยายน 2552 แม้ว่า มาตรฐานจะเป็นสำหรับทั้งออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ แต่รัฐบาลออสเตรเลียก็ได้กล่าวว่า ขึ้นอยู่กับนิวซีแลนด์ว่าจะใช้มาตรฐานนี้หรือไม่ มาตรฐานบังคับให้เสริมโฟเลต 0.135 มก. ต่อขนมปัง 100 ก.

ในปี 2546 กลุ่มวิจัยของโรงพยาบาลเด็กแห่งมหาวิทยาลัยโทรอนโตได้พิมพ์งานศึกษาที่แสดงว่า การเสริมกรดโฟเลตในแป้งในประเทศแคนาดามีผลลดการเกิดนิวโรบลาสโตมาอย่างน่าทึ่ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่อันตรายมากในเด็กเล็ก ๆ ในปี 2552 มีหลักฐานจากมหาวิทยาลัยแมคกิลล์เพิ่ม ที่แสดงการลดความชุกกำเนิดของทารกที่มีสภาวะวิรูปของหัวใจรุนแรงแต่กำเนิดโดย 6.2%

กรดโฟลิกที่ใช้เสริมอาหารเป็นรูปแบบสังเคราะห์ที่เรียกว่า pteroylmonoglutamate ซึ่งอยู่ในภาวะออกซิไดซ์ และมีการจับคู่ (conjugation) กับกลูตาเมตเดี่ยว ๆ ดังนั้นกรดนี้จึงดูดซึมเข้าร่างกายผ่านระบบที่ต่างจากโฟเลตที่มีในธรรมชาติ ซึ่งอาจมีผลต่างต่อโปรตีนยึดโฟเลตและตัวขนส่ง (transporter)

กรดโฟลิกดูดซึมได้ดีกว่าโฟเลตตามธรรมชาติโดยดูดซึมผ่านลำไส้อย่างรวดเร็ว ดังนั้น จึงสำคัญที่จะพิจารณา Dietary Folate Equivalent (DFE) เมื่อคำนวณโฟเลตที่ได้ คือ โฟเลตตามธรรมชาติ 1 µg เท่ากับ 1 DFE แต่เพียงแค่ 0.6 µg ของกรดโฟลิกก็เท่ากับ 1 DFE แล้ว

การเสริมโฟลิกในอาหารเริ่มบังคับใช้ในแคนาดาในปี 2541 โดยเสริมกรดโฟลิก 150 µg ต่อแป้งเสริมและข้าวที่ยังไม่หุง 100 ก. โดยมุ่งลดความเสี่ยงภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในเด็กเกิดใหม่ การเสริมข้าวเป็นเรื่องสำคัญเพราะว่าเป็นอาหารที่ทานอย่างกว้างขวาง และตัว neural tube ก็เกิดพัฒนาการภายใน 4 อาทิตย์แรกในครรภ์ บ่อยครั้งก่อนที่มารดาจะรู้ว่าตนตั้งครรภ์ แคนาดาประสบผลสำเร็จลด NTDs โดย 19% ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม งานศึกษา 7 จังหวัดในระหว่างปี 2536-2545 แสดงการลดอัตราทั่วไปของ NTDs 46% หลังจากที่เริ่มโปรแกรม

ตอนแรกประเมินว่า โปรแกรมจะเพิ่มการทานกรดโฟลิกของแต่ละคนที่ 70-130 µg ต่อวัน แต่ปรากฏว่าปริมาณเพิ่มจริง ๆ เกือบสองเท่าที่ประเมิน ซึ่งอาจจะเป็นเพราะว่าอาหารโดยมากเสริมเกิน 160-175% ของค่าที่คาดหวัง นอกจากนั้นแล้ว คนสูงอายุยังทานวิตามินเสริมที่เพิ่มกรดโฟลิกอีก 400 µg ต่อวัน ทำให้กังวลว่า ประมาณ 70-80% ของประชากรมีโฟเลตในเลือดที่ไม่มีเมแทบอลิซึมในระดับที่ตรวจเจอได้ และการได้ขนาดสูงอาจเร่งการเจริญเติบโตของ preneoplastic lesions (รอยโรคก่อนที่จะกลายเป็นเนื้องอก) ยังไม่ชัดเจนว่า การเสริมกรดโฟลิกขนาดไหนอาจจะเป็นโทษ

การโปรโหมตการเสริมอาหาร

ตามการสำรวจของประเทศแคนาดา หญิง 58% บอกว่าตนเริ่มใช้วิตามินรวม/ที่มีกรดโฟลิก หรือเสริมกรดโฟลิกอาจล่วงหน้าการมีครรภ์ถึง 3 เดือน หญิงที่มีรายได้สูงกว่า และมีการศึกษามากกว่า จะเสริมกรดโฟลิกมากกว่าก่อนตั้งครรภ์ หญิงที่วางแผนตั้งครรภ์และอายุเกิน 25 ปีมีโอกาสเสริมกรดโฟลิกสูงกว่า องค์กรสาธารณสุขของแคนาดามุ่งโปรโหมตความสำนึกถึงความสำคัญของการเสริมกรดโฟลิกสำหรับหญิงทั้งหมดในช่วงอายุที่มีลูกได้ และมุ่งลดความไม่เท่าเทียมกันทางสังคม-เศรษฐกิจโดยแจกกรดโฟลิกแก่หญิงกลุ่มที่เสี่ยง

นิวซีแลนด์

นิวซีแลนด์ตอนแรกวางแผนที่จะเสริมขนมปัง (ยกเว้นแบบอินทรีย์หรือแบบไม่ใส่ผงฟู) เริ่มตั้งแต่ 18 กันยายน 2552 แต่ภายหลังเปลี่ยนเป็นรอดูงานวิจัยเพิ่มขึ้น โดยมีสมาคมคนทำขนมปัง (Association of Bakers) และพรรคเขียว (Green Party) ที่ค้านการบังคับให้เสริม โดยเรียกว่าเป็นการบังคับให้ยากับคนเป็นจำนวนมาก ต่อมารัฐมนตรีความปลอดภัยอาหารได้ทบทวนการตัดสินที่จะเสริมในเดือนกรกฎาคม 2552 แล้วอ้างว่า การทานโฟเลตเกินสัมพันธ์กับมะเร็ง ดังนั้น รัฐบาลนิวซีแลนด์ก็ยังทบทวนอยู่ว่าจะบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปังหรือไม่

สหราชอาณาจักร

มีข้อขัดแย้งกันมาก่อนในสหราชอาณาจักรถึงการเสริมกรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหาร ในขณะที่องค์กรมาตรฐานอาหารของรัฐแนะนำให้เสริมกรดโฟลิก และแป้งข้าวสาลีจริง ๆ ก็เสริมเหล็กอยู่แล้ว แต่การเสริมกรดโฟลิกในประเทศสามารถทำโดยอาสาและไม่ได้บังคับ

สหรัฐอเมริกา

องค์กรสาธารณสุขของรัฐบาลกลางสหรัฐ (USPHS) แนะนำให้หญิงเพิ่งตั้งครรภ์เสริมกรดโฟลิกเพิ่ม 0.4 มก. / วัน ซึ่งสามารถทานเป็นยาเสริม แต่ว่า นักวิจัยจำนวนมากเชื่อว่าวิธีนี้ไม่ได้ผลดีพอ เพราะว่า การตั้งครรภ์ครึ่งหนึ่งในประเทศไม่ได้วางแผน และหญิงทุกคนไม่ได้ทำตามที่แนะนำ ประชากรประมาณ 53% ทานวิตามินเสริม ในขณะที่ 35% ทานวิตามินเสริมที่มีกรดโฟลิก

ชายบริโภคโฟเลตมากกว่าหญิง (เทียบโดย DFE) คนผิวขาวที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกันทานโฟเลตมากกว่าคนเม็กซิกันอเมริกันและคนผิวดำที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกัน หญิงผิวดำ 29% ทานโฟเลตไม่เพียงพอ กลุ่มอายุที่ทานโฟเลตและกรดโฟลิกมากที่สุดก็คือคนอายุมากกว่า 50 ปี 5% ทานเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ

ในปี 2539 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปัง ธัญพืช แป้งทำอาหาร อาหารที่ทำจากข้าวโพด พาสตา และข้าว ซึ่งเริ่มใช้ตั้งแต่ 1 มกราคม 2541 และมุ่งลดความเสี่ยงต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อเด็กในครรภ์โดยเฉพาะ โดยมีความกังวลบ้างว่า ขนาดที่เสริมยังอาจไม่พอ

โดยเป็นผลของโปรแกรมการเสริมอาหาร อาหารเสริมได้กลายมาเป็นแหล่งกรดโฟลิกที่สำคัญในอาหารคนอเมริกัน ศูนย์ป้องกันโรค (CDC) ใช้ข้อมูลสภาพวิรูปแต่กำเนิดจากบันทึก 23 แห่งที่ครอบคลุมพื้นที่ประมาณครึ่งหนึ่งของสหรัฐ แล้วประมาณค่านอกช่วงโดยถือนัยเอาทั้งประเทศ ข้อมูลบ่งว่า ตั้งแต่เสริมกรดโฟลิกในธัญพืชดังที่บังคับโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) อัตรา NTDs ได้ลดลง 25% ในสหรัฐอเมริกา ก่อนโปรแกรมการเสริม มีการตั้งครรภ์ 4,100 รายที่มีผลจาก NTDs แต่ละปีในสหรัฐอเมริกา ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม จำนวนได้ลดลงเป็น 3,000 รายต่อปี

ผลของโปรแกรมการเสริมอาหารต่ออัตรา NTDs ในประเทศแคนาดาก็มีผลดีเช่นกัน โดยแสดงการลดความชุกโดย 46% ผลลดที่เห็นเป็นไปตามอัตรา NTDs ที่มีก่อนโปรแกรม คือโปรแกรมได้กำจัดค่าแปรผันระหว่างภูมิภาคต่าง ๆ ของ NTDs ในแคนาดาก่อนโปรแกรม

เมื่อองค์การอาหารและยาสหรัฐบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในปี 2539 ค่าประเมินการทานกรดโฟลิกเพิ่มอยู่ที่ 100 µg/วัน แต่ข้อมูลจากงานศึกษาที่มีผู้เข้าร่วม 1,480 รายแสดงว่า กรดที่ทานจริง ๆ เพิ่มขึ้น 190 µg/วัน และระดับ DFE เพิ่มขึ้นเป็น 323 µg / วัน ส่วนการทานโฟลิกเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ (คือ กรดโฟลิก 1,000 µg / วัน) เกิดเฉพาะในบุคคลที่ทานทั้งยาเสริมกรดโฟลิกและอาหารที่เสริม ดังนั้นโดยรวม ๆ แล้ว โปรแกรมการเสริมกรดโฟลิกได้เพิ่มการทานกรดโฟลิกมากกว่าที่คาดไว้

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. "Folate - Fact Sheet for Health Professionals". Office of Dietary Supplements, US National Institutes of Health. 29 March 2021. สืบค้นเมื่อ 29 April 2022.
2. Welch AD (1983). "Folic acid: discovery and the exciting first decade". Perspect. Biol. Med. 27 (1): 64–75. doi:10.1353/pbm.1983.0006. PMID 6359053. S2CID 31993927.
3. "Folic Acid". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. January 1, 2010. สืบค้นเมื่อ September 1, 2016.
4. "Folic Acid". The PubChem Project. จากแหล่งเดิมเมื่อ 7 April 2014.
5. "Folic Acid". ChemSrc.
6. "Changes to the Nutrition Facts Panel - Compliance Date". US Department of Agriculture. สืบค้นเมื่อ 9 August 2018.
7. Bailey, Lynn B. (2009). Folate in Health and Disease, Second Edition (ภาษาอังกฤษ). CRC Press. p. 198. ISBN . จากแหล่งเดิมเมื่อ 8 กันยายน 2017.
8. Obeid R, Herrmann W (October 2012). "The emerging role of unmetabolized folic acid in human diseases: myth or reality?". Current Drug Metabolism. 13 (8): 1184–95. doi:10.2174/138920012802850137. PMID 22746304.
9. Li Y, Huang T, Zheng Y, Muka T, Troup J, Hu FB (August 2016). "Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials" (PDF). Journal of the American Heart Association. 5 (8): e003768. doi:10.1161/JAHA.116.003768. PMC 5015297. PMID 27528407.
10. "Dietary supplement fact sheet: Folate". Health Information. Office of Dietary Supplements, US National Institutes of Health. สืบค้นเมื่อ September 1, 2016.
11. Pommerville, Glendale Community College Jeffrey C. (2009). Alcamo's Fundamentals of Microbiology: Body Systems (ภาษาอังกฤษ). Jones & Bartlett Publishers. p. 511. ISBN .
12. Marino, Bradley S.; Fine, Katie Snead (2009). Blueprints Pediatrics (ภาษาอังกฤษ). Lippincott Williams & Wilkins. p. 131. ISBN .
13. Pond, Wilson G.; Nichols, Buford L.; Brown, Dan L. (2009). Adequate Food for All: Culture, Science, and Technology of Food in the 21st Century (ภาษาอังกฤษ). CRC Press. p. 148. ISBN .
14. "WHO Model List of Essential Medicines" (PDF). World Health Organization. Apr 2013. สืบค้นเมื่อ April 22, 2014.
15. "Folic Acid". International Drug Price Indicator Guide. สืบค้นเมื่อ September 1, 2016.^[]
16. Chambers Concise Dictionary (ภาษาอังกฤษ). Allied Publishers. 2004. p. 451. ISBN .
17. "Folate". Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University. 2014. สืบค้นเมื่อ 17 March 2018. Folate is a water-soluble B-vitamin, which is also known as vitamin B9 or folacin.
18. "Folic Acid". NIH LiverTox. 2 June 2017. จากแหล่งเดิมเมื่อ 7 January 2017.
19. . CDC. 16 December 2016. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 10 July 2017. สืบค้นเมื่อ 7 July 2017.
20. Moss GP (1986). "Nomenclature and symbols for folic acid and related compounds". IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN). Folate and folic acid are the preferred synonyms for pteroylglutamate and pteroylglutamic acid, respectively.
21. "Folic Acid". qmul.ac.uk.
22. Fenech, Michael (May 2012). "Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity". Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 733 (1–2): 21–33. doi:10.1016/j.mrfmmm.2011.11.003. PMID 22093367.
23. "Definition of vitamin Bc". Medical-dictionary.thefreedictionary.com. สืบค้นเมื่อ September 9, 2012.
24. อ้างอิงผิดพลาด: ป้ายระบุ <ref> ไม่ถูกต้อง ไม่มีการกำหนดข้อความสำหรับอ้างอิงชื่อ darby1945
25. Wilson, RD; Wilson, RD; Audibert, F; Brock, JA; Carroll, J; Cartier, L; Gagnon, A; Johnson, JA; Langlois, S; Murphy-Kaulbeck, L; Okun, N; Pastuck, M; Deb-Rinker, P; Dodds, L; Leon, JA; Lowel, HL; Luo, W; MacFarlane, A; McMillan, R; Moore, A; Mundle, W; O'Connor, D; Ray, J; Van den Hof, M (2015). "Pre-conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies". J Obstet Gynaecol Can. 37 (6): 534–52. doi:10.1016/s1701-2163(15)30230-9. PMID 26334606.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
26. Yajnik, CS; Deshmukh, US (Sep 2008). "Maternal nutrition, intrauterine programming and consequential risks in the offspring". Rev Endocr Metab Disord. 9 (3): 203–11. doi:10.1007/s11154-008-9087-z. PMID 18661241.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
27. Crider KS, Cordero AM, Qi YP, Mulinare J, Dowling NF, Berry RJ (November 2013). "Prenatal folic acid and risk of asthma in children: a systematic review and meta-analysis". The American Journal of Clinical Nutrition. 98 (5): 1272–81. doi:10.3945/ajcn.113.065623. PMC 5369603. PMID 24004895.
28. Ebisch IM, Thomas CM, Peters WH, Braat DD, Steegers-Theunissen RP (Mar–Apr 2007). "The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility". Human Reproduction Update. 13 (2): 163–74. doi:10.1093/humupd/dml054. PMID 17099205.
29. Altmäe, S; Stavreus-Evers, A; Ruiz, JR และคณะ (June 2010). "Variations in folate pathway genes are associated with unexplained female infertility". Fertil. Steril. 94 (1): 130–7. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.02.025. PMID 19324355.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
30. Bazzano LA (August 2011). "No effect of folic acid supplementation on cardiovascular events, cancer or mortality after 5 years in people at increased cardiovascular risk, although homocysteine levels are reduced". Evidence-Based Medicine. 16 (4): 117–8. doi:10.1136/ebm1204. PMID 21402567. S2CID 20470125.
31. Bazzano, LA (July 2009). "Folic acid supplementation and cardiovascular disease: the state of the art". Am. J. Med. Sci. 338 (1): 48–9. doi:10.1097/MAJ.0b013e3181aaefd6. PMID 19593104.
32. "Folic acid 'reduces stroke risks'". BBC News. London. May 31, 2007.
33. Terwecoren, A; Steen, E; Benoit, D; Boon, P; Hemelsoet, D (September 2009). "Ischemic stroke and hyperhomocysteinemia: truth or myth?". Acta Neurol Belg. 109 (3): 181–8. PMID 19902811.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
34. Jägerstad M (October 2012). "Folic acid fortification prevents neural tube defects and may also reduce cancer risks". Acta Paediatrica. 101 (10): 1007–12. doi:10.1111/j.1651-2227.2012.02781.x. PMID 22783992. S2CID 3458384.
35. Weinstein SJ, Hartman TJ, Stolzenberg-Solomon R, Pietinen P, Barrett MJ, Taylor PR, และคณะ (November 2003). "Null association between prostate cancer and serum folate, vitamin B(6), vitamin B(12), and homocysteine". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 12 (11 Pt 1): 1271–2. PMID 14652294. จากแหล่งเดิมเมื่อ 22 February 2017.
36. . cancer.org. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ April 26, 2015. สืบค้นเมื่อ December 18, 2016.
37. Kamen, B (October 1997). "Folate and antifolate pharmacology". Semin. Oncol. 24 (5 Suppl 18): S18-30-S18-39. PMID 9420019.
38. Gonen N, Assaraf YG (August 2012). "Antifolates in cancer therapy: structure, activity and mechanisms of drug resistance". Drug Resistance Updates: Reviews and Commentaries in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy. 15 (4): 183–210. doi:10.1016/j.drup.2012.07.002. PMID 22921318.
39. Rubio IT, Cao Y, Hutchins LF, Westbrook KC, Klimberg VS (May 1998). "Effect of glutamine on methotrexate efficacy and toxicity". Annals of Surgery. 227 (5): 772–8, discussion 778–80. doi:10.1097/00000658-199805000-00018. PMC 1191365. PMID 9605669.
40. Wolff JE, Hauch H, Kühl J, Egeler RM, Jürgens H (1998). "Dexamethasone increases hepatotoxicity of MTX in children with brain tumors". Anticancer Research. 18 (4B): 2895–9. PMID 9713483.
41. Kepka L, De Lassence A, Ribrag V, Gachot B, Blot F, Theodore C, และคณะ (March 1998). "Successful rescue in a patient with high dose methotrexate-induced nephrotoxicity and acute renal failure". Leukemia & Lymphoma. 29 (1–2): 205–9. doi:10.3109/10428199809058397. PMID 9638991.
42. Branda, RF; Nigels, E; Lafayette, AR; Hacker, M (1998). "Nutritional folate status influences the efficacy and toxicity of chemotherapy in rats". Blood. 92 (7): 2471–6. PMID 9746787.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
43. Shiroky, JB; Frcp (c) (November 1997). "The use of folates concomitantly with low-dose pulse methotrexate". Rheum. Dis. Clin. North Am. 23 (4): 969–80. doi:10.1016/S0889-857X(05)70369-0. PMID 9361164.
44. Keshava, C; Keshava, N; Whong, WZ; Nath, J; Ong, TM (February 1998). "Inhibition of methotrexate-induced chromosomal damage by folinic acid in V79 cells". Mutat. Res. 397 (2): 221–8. doi:10.1016/S0027-5107(97)00216-9. PMID 9541646.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
45. Coppen, A; Bolander-Gouaille, C (January 2005). "Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12". J. Psychopharmacol. (Oxford). 19 (1): 59–65. doi:10.1177/0269881105048899. PMID 15671130.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
46. Taylor, MJ; Carney, SM; Goodwin, GM; Geddes, JR (June 2004). "Folate for depressive disorders: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". J. Psychopharmacol. (Oxford). 18 (2): 251–6. doi:10.1177/0269881104042630. PMID 15260915.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
47. Gilbody, S; Lewis, S; Lightfoot, T (January 2007). "Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a HuGE review". Am. J. Epidemiol. 165 (1): 1–13. doi:10.1093/aje/kwj347. PMID 17074966.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
48. Gilbody, S; Lightfoot, T; Sheldon, T (July 2007). "Is low folate a risk factor for depression? A meta-analysis and exploration of heterogeneity". J Epidemiol Community Health. 61 (7): 631–7. doi:10.1136/jech.2006.050385. PMC 2465760. PMID 17568057.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
49. Gaweesh, S; Ewies, AA (February 2010). "Folic acid supplementation cures hot flushes in postmenopausal women". Med. Hypotheses. 74 (2): 286–8. doi:10.1016/j.mehy.2009.09.010. PMID 19796883.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
50. García-Miss, Mdel R; Pérez-Mutul, J; López-Canul, B และคณะ (May 2010). "Folate, homocysteine, interleukin-6, and tumor necrosis factor alfa levels, but not the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism, are risk factors for schizophrenia". J Psychiatr Res. 44 (7): 441–6. doi:10.1016/j.jpsychires.2009.10.011. PMID 19939410.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
51. Krebs, MO; Bellon, A; Mainguy, G; Jay, TM; Frieling, H (December 2009). "One-carbon metabolism and schizophrenia: current challenges and future directions". Trends Mol Med. 15 (12): 562–70. doi:10.1016/j.molmed.2009.10.001. PMID 19896901.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
52. Christen, WG; Glynn, RJ; Chew, EY; Albert, CM; Manson, JE (February 2009). "Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study". Arch. Intern. Med. 169 (4): 335–41. doi:10.1001/archinternmed.2008.574. PMC 2648137. PMID 19237716.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
53. Vreugdenhil, G; Wognum, AW; van Eijk, HG; Swaak, AJ (February 1990). "Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness". Ann. Rheum. Dis. 49 (2): 93–8. doi:10.1136/ard.49.2.93. PMC 1003985. PMID 2317122.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
54. Reynolds, E (November 2006). "Vitamin B12, folic acid, and the nervous system". Lancet Neurol. 5 (11): 949–60. doi:10.1016/S1474-4422(06)70598-1. PMID 17052662.
55. Allen, RH; Stabler, SP; Savage, DG; Lindenbaum, J (June 1990). "Diagnosis of cobalamin deficiency I: usefulness of serum methylmalonic acid and total homocysteine concentrations". Am. J. Hematol. 34 (2): 90–8. doi:10.1002/ajh.2830340204. PMID 2339683.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
56. Hathcock, JN (August 1997). "Vitamins and minerals: efficacy and safety". Am. J. Clin. Nutr. 66 (2): 427–37. PMID 9250127.
57. FAO; WHO (2002), "ch. 4, Folate and Folic Acid", Human Vitamin and Mineral Requirements
58. Smith, AD (January 2007). "Folic acid fortification: the good, the bad, and the puzzle of vitamin B-12". Am. J. Clin. Nutr. 85 (1): 3–5. PMID 17209170.
59. "Folate deficiency: MedlinePlus Medical Encyclopedia". www.nlm.nih.gov. สืบค้นเมื่อ November 16, 2015.
60. Diaz, V. H. US Patent 20080020071, Jan 24, 2008.
61. http://www.merck.com
62. Lohner, Szimonetta; Fekete, Katalin; Berti, Cristiana; Hermoso, Maria; Cetin, Irene; Koletzko, Berthold; Decsi, Tamás (2012). "Effect of folate supplementation on folate status and health outcomes in infants, children and adolescents: A systematic review". International Journal of Food Sciences and Nutrition. 63 (8): 1014–20. doi:10.3109/09637486.2012.683779. PMID 22574624.
63. Malterre, T (September 2009). (PDF). Altern Med Rev. 14 (3): 247–57. PMID 19803549. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ October 14, 2013. สืบค้นเมื่อ December 18, 2016.
64. Varela-Moreiras, G; Murphy, MM; Scott, JM (May 2009). "Cobalamin, folic acid, and homocysteine". Nutr. Rev. 67 Suppl 1: S69-72. doi:10.1111/j.1753-4887.2009.00163.x. PMID 19453682.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
65. Pasricha, S; Shet, A; Sachdev, HP; Shet, AS (October 2009). "Risks of routine iron and folic acid supplementation for young children" (PDF). Indian Pediatr. 46 (10): 857–66. PMID 19887691.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
66. อ้างอิงผิดพลาด: ป้ายระบุ <ref> ไม่ถูกต้อง ไม่มีการกำหนดข้อความสำหรับอ้างอิงชื่อ NIH-Gov
67. (PDF). National Academy Press. 2001. pp. 196–305. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ June 30, 2016. สืบค้นเมื่อ December 18, 2016.
68. Tolerable Upper Intake Levels For Vitamins And Minerals (PDF), European Food Safety Authority, 2006
69. Owens, Janel E.; Clifford, Andrew J.; Bamforth, Charles W. (2007). "Folate in Beer". Journal of the Institute of Brewing. 113 (3): 243–248. doi:10.1002/j.2050-0416.2007.tb00283.x. ISSN 0046-9750.
70. . United States Department of Agriculture. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ August 10, 2014. สืบค้นเมื่อ August 14, 2014.
71. Dietrich, M; Brown, CJ; Block, G (2005). "The effect of folate fortification of cereal-grain products on blood folate status, dietary folate intake, and dietary folate sources among adult non-supplement users in the United States". J Am Coll Nutr. 24 (4): 266–274. doi:10.1080/07315724.2005.10719474. PMID 16093404.
72. Suitor, CW; Bailey, LB (2000). "Dietary folate equivalents: interpretation and application". J Am Diet Assoc. 100 (1): 88–94. doi:10.1016/S0002-8223(00)00027-4. PMID 10646010.
73. "Effects of Cooking on Vitamins (Table)". Beyondveg.com. สืบค้นเมื่อ September 9, 2012.
74. Cabanillas, M; Moya Chimenti, E; González Candela, C; Loria Kohen, V; Dassen, C; Lajo, T. (2009). "Usefulness of meal replacement: analysis of the principal meal replacement products commercialised in Spain". Nutr Hosp. 24 (5): 535–42. PMID 19893863.
75. Lanska, DJ. (2009). "Chapter 30 Historical aspects of the major neurological vitamin deficiency disorders: the water-soluble B vitamins". Handb Clin Neurol. Handbook of Clinical Neurology. 95: 445–76. doi:10.1016/S0072-9752(08)02130-1. ISBN . PMID 19892133.
76. Mitchell, HK; Snell, EE; Williams, RJ (1941). "The concentration of "folic acid"". J Am Chem Soc. 63 (8): 2284. doi:10.1021/ja01853a512.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
77. Hoffbrand AV, Weir DG (June 2001). "The history of folic acid". British Journal of Haematology. 113 (3): 579–89. doi:10.1046/j.1365-2141.2001.02822.x. PMID 11380441. S2CID 22925228.
78. Angier RB, Boothe JH, Hutchings BL, Mowat JH, Semb J, Stokstad EL, และคณะ (August 1945). "Synthesis of a Compound Identical with the L. Casei Factor Isolated from Liver". Science. 102 (2644): 227–8. Bibcode:1945Sci...102..227A. doi:10.1126/science.102.2644.227. PMID 17778509.
79. Figueiredo, JC; Grau, MV; Haile, RW และคณะ (March 2009). "Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial". J. Natl. Cancer Inst. 101 (6): 432–5. doi:10.1093/jnci/djp019. PMC 2657096. PMID 19276452.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
80. Smith, C; Lieberman, M; Marks, DB; Marks, AD (2007). Marks' essential medical biochemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .{{}}: CS1 maint: uses authors parameter () ^[]
81. Zittoun, J (1993). "Anemias due to disorder of folate, vitamin B₁₂ and transcobalamin metabolism". La Revue du praticien (ภาษาฝรั่งเศส). 43 (11): 1358–63. PMID 8235383.
82. . Healthlinkbc.ca. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ July 9, 2012. สืบค้นเมื่อ September 9, 2012.
83. Goh, YI; Koren, G (August 2008). "Folic acid in pregnancy and fetal outcomes". J Obstet Gynaecol. 28 (1): 3–13. doi:10.1080/01443610701814195. PMID 18259891.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
84. "EC 1.5.1.3". Us.expasy.org. สืบค้นเมื่อ September 9, 2012.
85. Benkovic, SJ; Hammes-Schiffer, S (August 2003). "A perspective on enzyme catalysis". Science. 301 (5637): 1196–202. Bibcode:2003Sci...301.1196B. doi:10.1126/science.1085515. PMID 12947189.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
86. Bailey, SW; Ayling, JE (September 2009). "The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (36): 15424–9. Bibcode:2009PNAS..10615424B. doi:10.1073/pnas.0902072106. PMC 2730961. PMID 19706381.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
87. Alaimo, K; McDowell, MA; Briefel, RR; Bischof, AM; Caughman, CR; Loria, CM; Johnson, CL (1994). "Dietary intake of vitamins, minerals, and fiber of persons ages 2 months and over in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey, Phase 1, 1988-91". Advance Data from Vital and Health Statistics (258): 1–28. PMID 10138938.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
88. Raiten, DJ; Fisher, KD (1995). "Assessment of folate methodology used in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988-1994)". The Journal of Nutrition. 125 (5): 1371S–1398S. PMID 7738698.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
89. Lewis, CJ; Crane, NT; Wilson, DB; Yetley, EA (August 1999). "Estimated folate intakes: data updated to reflect food fortification, increased bioavailability, and dietary supplement use". Am. J. Clin. Nutr. 70 (2): 198–207. PMID 10426695.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
90. "Global Progress". Flour Fortification Initiative website. Flour Fortification Initiative. November 2013. {{}}: |url= ไม่มีหรือว่างเปล่า ((help))
91. "Bread fortification 'not justified'". The Sydney Morning Herald. July 29, 2006.
92. NZPA (June 22, 2007). "Bread to be fortified with folic acid". NZ Herald. สืบค้นเมื่อ July 13, 2009.
93. "Bread additive call 'up to NZ'". สืบค้นเมื่อ July 15, 2009.
94. French, AE; Grant, R; Weitzman, S และคณะ (September 2003). "Folic acid food fortification is associated with a decline in neuroblastoma". Clin. Pharmacol. Ther. 74 (3): 288–94. doi:10.1016/S0009-9236(03)00200-5. PMID 12966372.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
95. Ionescu-Ittu, R; Marelli, AJ; Mackie, AS; Pilote, L (2009). "Prevalence of severe congenital heart disease after folic acid fortification of grain products: time trend analysis in Quebec, Canada". BMJ. 338: b1673. doi:10.1136/bmj.b1673. PMC 2682153. PMID 19436079.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
96. Smith, AD; Kim, YI; Refsum, H (March 2008). "Is folic acid good for everyone?". Am. J. Clin. Nutr. 87 (3): 517–33. PMID 18326588.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
97. Ulrich, CM; Potter, JD (February 2006). "Folate supplementation: too much of a good thing?". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 (2): 189–93. doi:10.1158/1055-9965.EPI-152CO. PMID 16492904.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
98. Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH (July 2007). "A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 16 (7): 1325–9. doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-0329. PMID 17626997.
99. Quinlivan, EP; Gregory, JF (January 2003). "Effect of food fortification on folic acid intake in the United States". Am. J. Clin. Nutr. 77 (1): 221–5. PMID 12499345.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
100. "Welcome to the Health Canada Web site". Hc-sc.gc.ca. สืบค้นเมื่อ September 9, 2012.
101. Chustecka, Z. (2009). "Folic-acid fortification of flour and increased rates of colon cancer". สืบค้นเมื่อ November 9, 2009. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
102. "Work Starts on Wilkinson's Mass Medication Plan" (Press release). Association Of Bakers. July 8, 2009. สืบค้นเมื่อ July 13, 2009.
103. "NZ should push pause on folic fortification" (Press release). Green Party. July 9, 2009. สืบค้นเมื่อ July 13, 2009.
104. NZPA (July 8, 2009). "Bakers, Govt battle over folic acid". NZ Herald. สืบค้นเมื่อ July 13, 2009.
105. "Govt reviewing folic acid policy". Stuff. สืบค้นเมื่อ July 15, 2009.
106. "Put folic acid in bread". BBC. January 13, 2000.
107. FSA (May 17, 2007). . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ June 24, 2007. สืบค้นเมื่อ May 18, 2007.
108. "Backing for folic acid in bread". BBC News. May 17, 2007. สืบค้นเมื่อ May 18, 2007.
109. "Experts back folic acid in flour". BBC. May 11, 2007.
110. Bailey, RL; Dodd, KW; Gahche, JJ และคณะ (January 2010). "Total folate and folic acid intake from foods and dietary supplements in the United States: 2003-2006". Am. J. Clin. Nutr. 91 (1): 231–7. doi:10.3945/ajcn.2009.28427. PMC 2793110. PMID 19923379.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
111. Malinow, MR; Duell, PB; Hess, DL และคณะ (April 1998). "Reduction of plasma homocyst (e) ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease". N. Engl. J. Med. 338 (15): 1009–15. doi:10.1056/NEJM199804093381501. PMID 9535664.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
112. Daly, S; Mills, JL; Molloy, AM และคณะ (December 1997). "Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects". Lancet. 350 (9092): 1666–9. doi:10.1016/S0140-6736(97)07247-4. PMID 9400511.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
113. Crandall, BF; Corson, VL; Evans, MI; Goldberg, JD; Knight, G; Salafsky, IS (July 1998). "American College of Medical Genetics statement on folic acid: fortification and supplementation". Am. J. Med. Genet. 78 (4): 381. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980724)78:4<381::AID-AJMG16>3.0.CO;2-E. PMID 9714444.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
114. "FDA muffed chance to reduce birth defects". Boston Globe. January 6, 2004.
115. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (May 2004). "Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate--United States, 1995-1996 and 1999-2000". MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 53 (17): 362–5. PMID 15129193.
116. "Birth Defects COUNT | Folic Acid | NCBDDD | CDC". www.cdc.gov. สืบค้นเมื่อ November 16, 2015.
117. De Wals, P; Tairou, F; Van Allen, MI และคณะ (July 2007). "Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada". N. Engl. J. Med. 357 (2): 135–42. doi:10.1056/NEJMoa067103. PMID 17625125.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
118. Choumenkovitch, SF; Selhub, J; Wilson, PW; Rader, JI; Rosenberg, IH; Jacques, PF (September 2002). "Folic acid intake from fortification in United States exceeds predictions". J. Nutr. 132 (9): 2792–8. PMID 12221247.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()

แหล่งข้อมูลอื่น

• "Folic Acid". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.

Biochemistry links

• Folate biosynthesis (early stages)
• Folate biosynthesis (later stages)
• Folate coenzymes
• C₁ metabolism with folate
• Formylation, hydroxymethylation and methylation using folate