Lorazepam

ลอราเซแพม (อังกฤษ: Lorazepam) ซึ่งขายในชื่อทางการค้าคือ อะทีแวน (ในบรรดาชื่อต่าง ๆ) เป็นยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ใช้แก้กังวล, นอนไม่หลับ, การชักรวมทั้งภาวะชักต่อเนื่อง, การขาดสุรา และอาการคลื่นไส้และอาเจียนเหตุเคมีบำบัด (CINV) ยายังใช้ในการผ่าตัดเพื่อให้คนไข้จำเหตุการณ์ไม่ได้ และใช้ระงับประสาทสำหรับผู้ใส่เครื่องช่วยหายใจ แม้จะใช้กับภาวะกายใจไม่สงบ (agitation) ที่รุนแรงได้ แต่ปกติก็จะเลือกใช้มิดาโซแลม อนึ่ง ยังใช้เป็นยาควบคู่เพื่อรักษากลุ่มภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (ACS) จากการเสพโคเคน ยาสามารถให้กิน ฉีดเข้าในกล้ามเนื้อ หรือให้ผ่านเส้นเลือดดำ เมื่อฉีดเข้ากล้ามเนื้อ จะได้ผลภายใน 1-30 นาทีและอาจคงยืนอยู่ได้ตลอดวัน เมื่อให้ทางเส้นเลือด ก็จะต้องดูแลคนไข้อย่างใกล้ชิด

ลอราเซแพม

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	Ativan, Tavor, Temesta, อื่น ๆ
ชื่ออื่น	O-Chloroxazepam, L-Lorazepam Acetate
/	โมโนกราฟ
	a682053
ข้อมูลทะเบียนยา	US : Lorazepam
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	AU: (C)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	AU: (ต้องใช้ใบสั่งยา) CA: DE: Prescription only ( for higher doses) UK: (Benz) POM US:
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	85% เมื่อกิน
การเปลี่ยนแปลงยา	ในตับ
	1–5 นาที (เข้าเส้นเลือด), 15–30 นาที (ผ่านผิวหนัง)
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ	10–20 ชั่วโมง
ระยะเวลาออกฤทธิ์	12–24 ชั่วโมง
การขับออก	ไต
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC 7-Chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
เลขทะเบียน CAS	846-49-1^Y
(PubChem) CID	3958
DrugBank	DB00186^N
ChemSpider	3821^Y
	O26FZP769L
	D00365^Y
	CHEBI:6539
	CHEMBL580^Y
	100.011.534
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C15H10Cl2N2O2
	321.16 g·mol^−1
แบบจำลอง 3D ()	Interactive image
O=C1Nc2ccc(Cl)cc2C(c2ccccc2Cl)=NC1O
InChI=1S/C15H10Cl2N2O2/c16-8-5-6-12-10(7-8)13(19-15(21)14(20)18-12)9-3-1-2-4-11(9)17/h1-7,15,21H,(H,18,20)^Y Key:DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N^Y
^7Y   (verify)

ผลข้างเคียงสามัญรวมทั้งอ่อนเพลีย ง่วงนอน ความดันเลือดต่ำ และพยายามหายใจน้อยลง ในคนไข้โรคซึมเศร้า อาจทำให้เสี่ยงฆ่าตัวตายสูงขึ้น เมื่อใช้ในระยะยาว อาจต้องใช้ในขนาดสูงขึ้นเพื่อให้ได้ผลเท่ากัน และการติดยาไม่ว่าเพราะเหตุกายหรือใจก็อาจเกิดได้ด้วย ถ้าหยุดยาอย่างกระทันหันหลังจากใช้เป็นเวลานาน อาจมีอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (benzodiazepine withdrawal syndrome)คนชราจะเกิดผลข้างเคียงบ่อยครั้งกว่า ในคนกลุ่มนี้ ยาสัมพันธ์กับการหกล้มและกระดูกสะโพกหัก เพราะเหตุนี้ ทั่วไปจึงแนะนำให้ใช้ยาอย่างมากเพียง 2-4 สัปดาห์

ยาได้จดสิทธิบัตรในปี 1963 แล้ววางตลาดขายในสหรัฐปี 1977 เป็นยาในรายการยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก (EML) โดยเป็นยาที่ได้ผลและปลอดภัยที่สุด และจำเป็นในระบบสาธารณสุข ปัจจุบันมีจำหน่ายเป็นยาสามัญ ราคาขายส่งในประเทศกำลังพัฒนาสำหรับยากินขนาด 1 มก. อยู่ที่ประมาณ 0.69-7.19 บาทในปี 2015 ขนาดเดียวกันในสหราชอาณาจักรเป็นค่าใช้จ่ายต่อกระทรวงสาธารณสุขที่ประมาณ 7.33 บาท ในสหรัฐ ยาที่ปกติใช้ได้เดือนหนึ่งมีราคาน้อยกว่า 856 บาท ในปี 2016 เป็นยาที่แพทย์สั่งเป็นอันดับ 57 ในสหรัฐ

การแพทย์

โรควิตกกังวล

ยาใช้รักษาโรควิตกกังวลรุนแรงในระยะสั้น ในสหรัฐ องค์การอาหารและยาแนะนำไม่ให้ใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีนเช่นยานี้เกินกว่า 4 สัปดาห์ มันออกฤทธิ์ได้เร็ว จึงมีประโยชน์ใช้รักษาอาการตื่นตระหนก (panic attack) ที่เกิดอย่างฉับพลัน

ยามีประสิทธิผลลดภาวะกายใจไม่สงบแล้วช่วยให้นอนหลับได้ ช่วงเวลาที่ยามีผลทำให้เป็นตัวเลือกอันสมควรเพื่อรักษาการนอนไม่หลับ (insomnia) ในระยะสั้น คือมันมีผลในระยะค่อนข้างสั้น

อาการขาดยา รวมทั้งการกลับนอนไม่หลับหรือวิตกกังวลอีก อาจเกิดหลังจากใช้ยาเพียงแค่ 7 วัน

การชัก

ไดแอซิแพมหรือลอราเซแพมที่ให้ทางเส้นเลือดดำเป็นวิธีการักษาอันดับแรกสำหรับภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) ยานี้มีประสิทธิผลมากกว่าไดแอซิแพม มากกว่าแม้เฟนิโทอินที่ให้ทางเส้นเลือดเพื่อรักษาภาวะชักต่อเนื่องด้วย และเสี่ยงน้อยกว่าต่อการชักต่อที่จำเป็นต้องให้ยาต่อไปอีก อย่างไรก็ดี phenobarbital ก็ยังมีประสิทธิผลดีกว่ายานี้และยาอื่น ๆ อย่างน้อยก็ในคนชรา

ฤทธิ์ต้านการชักและคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยา ทำให้การให้ยาทางเส้นเลือดดำไว้วางใจได้เพื่อหยุดการชักในปัจจุบัน แต่ก็ระงับประสาทอยู่นาน เบ็นโซไดอาเซพีนที่กิน รวมทั้งลอราเซแพม บางครั้งคราวใช้ป้องกันการชักแบบ absence seizure (หมดสติสั้น ๆ แล้วกลับคืนสติ ทั่วไปไม่ได้ตามด้วยภาวะง่วงงุน) ในระยะยาวที่รักษายาก แต่เพราะการชินยาที่ค่อย ๆ เพิ่มขึ้น เบ็นโซไดอาเซพีนเช่นยานี้จึงไม่จัดเป็นการรักษาอันดับแรก

ฤทธิ์ต้านชักและระงับระบบประสาทกลางมีประโยชน์ในการรักษาและป้องกันอาการขาดแอลกอฮอล์ (alcohol withdrawal syndrome) โดยในกรณีเช่นนี้ การทำงานที่พิการของตับไม่เป็นปัญหา เพราะเมแทบอลิซึมของยาไม่ต้องอาศัยกระบวนการออกซิเดชั่น ไม่ว่าจะในตับหรือในที่อื่น ๆ

การระงับประสาท

ยาบางครั้งใช้ระงับประสาท (sedation) สำหรับคนไข้ที่ต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ แต่สำหรับคนไข้ที่ป่วยหนักอย่างวิกฤติ โปรโพฟอลจะดีกว่าทั้งโดยประสิทธิผลและโดยค่าใช้จ่ายรวม ๆ ดังนั้น อาการนี้ปัจจุบันจึงบ่งให้ใช้ยาโปรโพฟอล และไม่แนะนำลอราเซแพม

เพราะยาค่อนข้างมีประสิทธิผลไม่ให้สร้างความจำใหม่ และช่วยลดภาวะกายใจไม่สงบและความวิตกกังวล จึงเหมาะใช้เป็นยานำ (premedication) ก่อนทำหัตถการ คือจะให้ก่อนยาระงับความรู้สึกทั่วร่างกาย (general anesthetic) เพื่อลดขนาดของยาระงับที่ให้ หรือให้ก่อนหัตถการที่ทำเมื่อตื่นแต่ทรมาน เช่น เมื่อทำฟันหรือเมื่อสอดกล้องเข้าไปในร่างกาย เพื่อคลายกังวล เพิ่มการยินยอมทำตาม และช่วยให้คนไข้จำเหตุการณ์นั้นไม่ได้ ยาจะให้กิน 90-120 นาทีหรืออาจให้ทางเส้นเลือดดำเพียงแค่ 10 นาทีก่อนหัตถการ ยาบางครั้งใช้แทนมิดาโซแลมเพื่อระงับประสาทสำหรับคนป่วยระยะสุดท้ายผู้ไม่สามารถควบคุมอาการได้โดยวิธีอื่น ในหน่วยอภิบาล (ไอซียู) ยาบางครั้งใช้เพื่อคลายกังวล ให้นอนหลับ และให้จำไม่ได้

ภาวะกายใจไม่สงบ

ยานี้บางครั้งใช้เป็นทางเลือกของยา haloperidol (ซึ่งเป็นยารักษาโรคจิตในแบบ) เมื่อต้องระงับประสาทของผู้ที่กายใจไม่สงบหรือแสดงความรุนแรง แต่ haloperidol บวกกับโปรเมทาซีนก็จัดว่าดีกว่าโดยประสิทธิผลและเพราะผลที่ไม่ต้องการของลอราเซแพมต่อการหายใจ อนึ่ง ผลที่ไม่ต้องการเช่น การเสียการยับยั้งใจ อาจทำให้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีนไม่เหมาะกับคนไข้ที่กำลังมีอาการโรคจิตอาการเพ้อที่กำลังเป็นบางครั้งก็รักษาด้วยยา แต่เพราะมันอาจก่อปฏิกิริยาปฏิทรรศน์ (paradoxical effect) จึงมักให้พร้อมกับ haloperidol (เป็นยารักษาโรคจิตในแบบ) ยาดูดซึมค่อนข้างช้าถ้าฉีดเข้ากล้ามเนื้อ เป็นวิธีการให้ยาสามัญเมื่อต้องผูกมัดคนไข้ไว้

อื่น ๆ

อาการเคลื่อนไหวน้อยหรือมากเกิน (catatonia) พร้อมกับการพูดไม่ได้อาจตอบสนองต่อยานี้ แต่อาการก็อาจกลับเกิดอีก ดังนั้น การรักษาเป็นวัน ๆ จึงอาจจำเป็น อาการเคลื่อนไหวน้อยหรือมากเกินที่เกิดจากการเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนรวดเร็วเกิน โดยเป็นส่วนของอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน ก็ควรตอบสนองต่อยานี้เช่นกัน เพราะยาอาจก่อปฏิกิริยาปฏิทรรศน์ บางครั้งจึงให้พร้อมกับยา haloperidol (เป็นยารักษาโรคจิตในแบบ)

ยาบางครั้งใช้ในเคมีบำบัดนอกบวกกับยารักษาความคลื่นไส้และอาเจียน คือเพื่อรักษาความคลื่นไส้และอาเจียนที่แย่ลงเหตุจิตใจเพราะคิดว่าตนเองป่วย มันยังใช้เป็นการรักษาเสริม (adjunct) ของอาการ cyclic vomiting syndrome

ผลที่ไม่พึงประสงค์

ฤทธิ์ที่มีประโยชน์หลายอย่างของยา (เช่น ระงับประสาท คลายกล้ามเนื้อ คลายกังวล และช่วยให้ลืม) อาจกลายเป็นผลที่ไม่พึงประสงค์เมื่อไม่ต้องการ เช่น ระงับประสาทหรือก่อความดันต่ำ โดยผลจะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับยาที่กดระบบประสาทกลางอื่น ๆ ผลที่ไม่พึงประสงค์อื่น ๆ รวมความสับสน ภาวะกล้ามเนื้อเสียสหการ (ataxia) การระงับไม่ให้สร้างความจำใหม่ และอาการเมาค้าง (hangover effects) ถ้าใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นระยะเวลายาว ก็จะไม่ชัดเจนว่าความพิกาารทางประชานจะกลับคืนสู่ปกติเมื่อเลิกยาหรือไม่ โดยความบกพร่องทางประชานจะคงยืนอย่างน้อย 6 เดือนหลังเลิกยา แต่อาจใช้เวลามากกว่านั้นเพื่อฟื้นสภาพ ลอราเซแพมดูเหมือนจะมีผลร้ายต่อความจำมากกว่าเบ็นโซไดอาเซพีนชนิดอื่น ๆ โดยมีผลต่อทั้งความจำชัดแจ้ง (explicit memory) และความจำโดยปริยาย (implicit memory)

คนชราอาจหกล้มเพราะยา ผลที่ไม่พึงประสงค์เกิดบ่อยกว่าในคนชรา และมีแม้เมื่อกินยาน้อยกว่าคนที่อายุน้อยกว่า ยาอาจก่อหรือทำโรคซึมเศร้าให้แย่ลง ปฏิกิริยาปฏิทรรศน์ก็อาจเกิดด้วย เช่น ชักเพิ่มขึ้น หรือตื่นเต้นมากขึ้น โดยมีโอกาสมากกว่าในบุคคลต่าง ๆ รวมทั้งคนชรา เด็ก ผู้มีประวัติติดแอลกอฮอล์ และผู้มีประวัติดุร้ายหรือมีปัญหากับความโกรธ ฤทธิ์ของยาขึ้นอยู่กับขนาด ยิ่งมาก ฤทธิ์ (รวมทั้งผลข้างเคียง) ก็ยิ่งมาก การใช้ขนาดน้อยที่สุดเพื่อให้ได้ผลที่ต้องการจะลดความเสี่ยงต่อผลที่ไม่พึงประสงค์ ยาระงับประสาทและยานอนหลับรวมทั้งยานี้ สัมพันธ์กับความเสี่ยงตายสูงขึ้น

การระงับประสาท (กดการหายใจ ลดความดันเลือดเป็นต้น) เป็นผลข้างเคียงที่คนกินยารายงานบ่อยที่สุด ในกลุ่มคนไข้โรควิตกกังวล 3,500 คน ผลข้างเคียงที่บ่นมากที่สุดจากยาก็คือการระงับประสาท (15.9%) เวียนศีรษะ (6.9%) อ่อนเพลีย (4.2%) และเดินยืนไม่มั่นคง (3.4%) ผลข้างเคียงจะเพิ่มขึ้นตามอายุ อนึ่ง ความพิการทางประชาน การเสียการยับยั้งใจ การกดการหายใจ และความดันต่ำ ก็อาจเกิดขึ้นด้วย

• ผลปฏิทรรศน์ - ในบางกรณี ผลปฏิทรรศน์จะเกิดกับยาเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น เป็นปฏิปักษ์ ดุร้าย โกรธ และไม่สงบกายสงบใจมากขึ้น โดยมีผลกับยานี้มากกว่าเบ็นโซไดอาเซพีนชนิดอื่น ๆ ผลปฏิทรรศน์มีโอกาสเกิดเพิ่มในสถานการณ์ต่าง ๆ รวมทั้งเมื่อเพิ่มขนาดยา ในคนที่มีความผิดปกติทางบุคลิกภาพ และในคนไข้จิตเวช การได้สิ่งเร้าที่ไม่น่าพอใจอาจจุดชนวนให้มีปฏิกิริยาเช่นนี้ แม้แพทย์อาจจะให้ยานี้เพื่อรับมือกับความเครียดความไม่น่าพอใจเช่นนี้โดยตรงตั้งแต่แรก เพราะผลปฏิทรรศน์ดูเหมือนจะขึ้นกับขนาดยา ดังนั้น ปกติก็จะหายไปเมื่อลดขนาดหรือเมื่องดยาโดยสิ้นเชิง
• การฆ่าตัวตาย - เบ็นโซไดอาเซพีนสัมพันธ์กับความเสี่ยงฆ่าตัวตายมากขึ้น อาจเป็นเพราะเสียการยับยั้งใจ โดยขนาดที่มากขึ้นดูจะเสี่ยงมากขึ้น
• ผลให้จำไม่ได้ - ในบรรดายากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ยานี้มีผลให้จำไม่ได้ค่อนข้างมาก แต่ในที่สุดก็จะชินผลเช่นนี้เมื่อใช้ยาเป็นประจำ เพื่อเลี่ยงไม่ให้เสียความจำ (หรือระงับประสาทมากเกินไป) ขนาดยาที่ให้แต่ละวันเบื้องต้นไม่ควรเกิน 2 มก. โดยยากินก่อนนอนก็เช่นกัน งานศึกษาการนอนหลับมีผู้เข้าร่วม 5 คนได้รับยาลอราเซแพม 4 มก. ตอนกลางคืน วันต่อมา คน 3 คนมีจุดโหว่หลายจุดสำหรับความจำในวันนั้น โดยผลหายไปโดยสิ้นเชิงหลังจากได้ยาเป็นเวลา 2-3 วัน ผลต่อความจำไม่สามารถประมาณจากระดับการระงับประสาทเพราะฤทธิ์สองอย่างไม่สัมพันธ์กัน

ยาที่ให้โดยไม่ได้กินในขนาดมาก ๆ หรือในระยะยาวบางครังสัมพันธ์กับ propylene glycol (ที่ใช้เป็นองค์ประกอบของยาที่ไม่ได้กิน) เป็นพิษ

ข้อห้ามใช้

ยาควรหลีกเลี่ยงในบุคคลต่อไปนี้คือ

• ผู้แพ้ยาหรือไวปฏิกิริยาต่อยา ไม่ว่าจะเป็นลอราเซแพม เบ็นโซไดอาเซพีนทุกชนิด หรือต่อองค์ประกอบของยากินหรือยาฉีด
• การหายใจล้มเหลว เพราะเบ็นโซไดอาเซพีนรวมทั้งยานี้ อาจกดการหายใจของระบบประสาทกลาง จึงเป็นข้อห้ามใช้สำหรับการหายใจล้มเหลวที่รุนแรง ตัวอย่างของการให้ยาอย่างไม่สมควรก็คือเพื่อคลายกังวลที่สัมพันธ์กับโรคหืดปัจจุบันที่ไม่ตอบสนองต่อยาพ่นหรือสเตอรอยด์ (acute severe asthma) ฤทธิ์คลายกังวลยังอาจมีผลลบต่อความพร้อมใจและสมรรถภาพในการพยายามหายใจ แต่ถ้าจำเป็นต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ อาจใช้ยาเพื่อระงับประสาทในะระดับลึก (deep sedation แต่ยังไม่ถึงสลบ)
• พิษจากสาร ยาอาจมีปฏิกิริยาแบบเสริมกับผลของแอลกอฮอล์ ยาเสพติด หรือสารที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทอื่น ๆ และดังนั้น จึงไม่ควรให้กับคนเมาไม่ว่าจะเป็นเพราะแอลกอฮอล์หรือยา
• ภาวะกล้ามเนื้อเสียสหการ (ataxia) นี่เป็นอาการทางประสาท โดยแขนขาและตัวจะขยับอย่างสั่น ๆ และอย่างเงอะงะ เพราะกล้ามเนื้อต่าง ๆ ไม่ประสานงานโดยเห็นชัดที่สุดเมื่อยืนหรือเดิน นี่เป็นอาการคลาสสิกของการเมาเหล้า เบ็นโซไดอาเซพีนไม่ควรให้กับบุคคลที่มีภาวะกล้ามเนื้อเสียสหการอยู่แล้ว
• ต้อหินมุมแคบที่กำลังเกิด เพราะยามีฤทธิ์ขยายม่านตา ซึ่งอาจกวนการระบายสารน้ำ (aqueous humor) ที่อยู่ในห้องหน้า (anterior chamber) ของตา และดังนั้นอาจทำให้ต้อหินมุมแคบแย่ลง
• การหยุดหายใจช่วงนอน (sleep apnea) อาจแย่ลงเพราะผลกดระบบประสาทกลางของยา และอาจลดสมรรถภาพการป้องกันรักษาทางเดินอากาศหายใจของตนเมื่อหลับ
• โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดร้าย (MG) มีอาการเป็นกล้ามเนื้ออ่อนแรง และดังนั้น ยาคลายกล้ามเนื้อเช่นยานี้อาจทำให้อาการแย่ลง
• การตั้งครรภ์และการให้นมลูก ยานี้อยู่ในหมวดหมู่ D ขององค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ซึ่งหมายความว่า ยาอาจเป็นอันตรายต่อทารกที่กำลังพัฒนาเมื่อกินในไตรมาศแรกของการตั้งครรภ์ หลักฐานยังสรุปไม่ได้ว่ายาที่กินในช่วงตั้งครรภ์ต้น ๆ มีผลเป็นเชาวน์ปัญญาที่ลดลง ปัญหาพัฒนาการทางประสาท สภาพวิรูปในโครงสร้างหัวใจและใบหน้า หรือสภาพวิรูปอื่นของเด็กเกิดใหม่บางคนหรือไม่ ยาที่ให้หญิงตั้งครรภ์ก่อนคลอดอาจก่อภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย (hypotonia) ในทารก หรือกดการหายใจแล้วทำให้ต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ การใช้ยาเป็นประจำในไตรมาศที่ 3 ช่วงตั้งครรภ์หลัง ๆ ทำให้ทารกเสี่ยงมีอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน มีอาการเป็นภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย ไม่ดูดนม หยุดหายใจ เขียวคล้ำ (cyanosis) และการตอบสนองทางเมทาบอลิซึมที่พิการต่อไข้หวัด ภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อยในทารกและอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนในเด็กเกิดใหม่รายงานว่า คงยืนเป็นชั่วโมง ๆ จนถึงเป็นเดือน ๆ หลังคลอด ยายังอาจยับยั้งกระบวนการเมแทลอลิซึมของบิลิรูบิน (bilirubin glucuronidation) ของตับ ซึ่งก่อดีซ่าน (ตัวเหลืองตาเหลือง) ยายังพบว่าอยู่ในนมแม่ จึงต้องระวังเมื่อให้นมลูก

บุคคลในกลุ่มเฉพาะ ๆ

• เด็กและคนชรา - ความปลอดภัยและประสิทธิผลยังไม่ชัดเจนสำหรับเด็กอายุน้อยกว่า 18 ปีแต่ก็มักใช้ยารักษาอาการชัก ขนาดที่ใช้ต้องจำเพาะเฉพาะบุคคล โดยเฉพาะคนชราที่อ่อนแอและเสี่ยงต่อการระงับประสาทเกินมากกว่า การใช้รักษาในระยะยาวอาจทำให้ระบบประชาน/ความคิดบกพร่อง โดยเฉพาะในคนชรา และอาจฟื้นสภาพได้เพียงเป็นบางส่วนเท่านั้น คนชราย่อยสลายเบ็นโซไดอาเซพีนได้ช้ากว่าคนที่อ่อนวัยกว่า ไวต่อผลไม่พึงประสงค์ของเบ็นโซไดอาเซพีนมากกว่าแม้จะมีระดับในเลือดเท่ากัน อนึ่ง คนชรามักกินยาต่าง ๆ มากกว่าซึ่งอาจมีปฏิกิริยาหรือเพิ่มผลของเบ็นโซไดอาเซพีน เบ็นโซไดอาเซพีนรวมทั้งลอราเซแพมพบว่า เพิ่มความเสี่ยงหกล้มและกระดูกหักในคนชรา ดังนั้น ขนาดยาที่แนะนำสำหรับคนชราจะอยู่ที่ประมาณครึ่งหนึ่งของที่ให้กับบุคคลที่อายุน้อยกว่า และให้ใช้ไม่เกิน 2 อาทิตย์ ยายังอาจกำจัดออกจากร่างกายได้ช้ากว่าในคนชรา ซึ่งอาจมีผลให้สะสมยา ทำให้ยามีผลมากขึ้น ลอราเซแพม โดยเหมือนกับเบ็นโซไดอาเซพีนและน็อนเบ็นโซไดอาเซพีน (nonbenzodiazepine) เป็นเหตุให้เสียดุลร่างกายและให้ยืนไม่เสถียรในบุคคลที่ตื่นขึ้นตอนกลางคืนหรือแม้แต่ตอนเช้า ดังนั้น จึงมีรายงานบ่อย ๆ ว่าล้มหรือกระดูกสะโพกหัก การกินร่วมกับแอลกอฮอล์ยังเพิ่มความพิการเช่นนี้ด้วย แต่ทานบ่อยเข้าก็จะชินต่อความพิการไปบ้าง
• ตับและไตวาย -ยานี้อาจปลอดภัยกว่าเบ็นโซไดอาเซพีนชนิดอื่น ๆ ในบุคคลที่ตับทำงานได้ไม่ดี โดยเหมือนกับยา oxazepam (เป็นเบ็นโซไดอาเซพีนอีกชนิดหนึ่ง) เพราะเมแทบอลิซึมไม่อาศัยกระบวนการออกซิเดชั่นในตับ อาศัยแต่กระบวนการ glucuronidation โดยกลายเป็น ลอราเซแพม-กลูคิวโรไนด์ (lorazepam-glucuronide) ดังนั้น ตับที่ทำงานได้ไม่สมบูรณ์ก็ไม่ทำให้สะสมยาจนเกิดผลที่ไม่พึงประสงค์ เช่นเดียวกัน โรคไตก็มีผลน้อยมากต่อระดับลอราเซแพมในเลือด
• การให้ยานำก่อนผ่าตัด - ในบางประเทศ การยินยอมให้รักษาของคนไข้หลังจากได้ยานำคือ ลอราเซแพม อาจถูกฟ้องยกเลิกได้ในภายหลัง แพทย์พยาบาลต้องใช้พยานที่ 3 เพื่อป้องกันจากถูกกล่าวหาว่าทำการผิด ๆ เมื่อกำลังรักษาด้วยยานี้ การกล่าวหาอาจเกิดเพราะคนไข้เสียความจำอย่างไม่สมบูรณ์ การเสียการยับยั้งใจ สมรรถภาพการรับรู้สถานการณ์อาศัยตัวช่วยที่แย่ลง การให้ยานำจะดีสุดสำหรับคนไข้ที่อยู่ใน รพ. เพราะมีผลตกค้างค่อนข้างนาน (รวมทั้งระงับประสาท ภาวะกล้ามเนื้อเสียสหการ ความดันเลือดต่ำ และการเสียความจำ) คนไข้ไม่ควรให้กลับบ้านจาก รพ. ภายใน 24 ชม. หลังได้รับยานำคือ ลอราเซแพม นอกจากจะมีผู้คอยตามช่วยเหลือ คนไข้ไม่ควรขับรถ ทำงานกับเครื่องจักร หรือใช้แอลกอฮอล์ในช่วงนี้
• ผู้ที่ติดยาและแอลกอฮอล์ จะเสี่ยงใช้ลอราเซแพมอย่างผิด ๆ
• ความผิดปกติทางจิตอื่น ๆ ที่เป็นร่วมกันก็จะเพิ่มความเสี่ยงการติดหรือผลปฏิทรรศน์ที่ไม่พึงประสงค์ของยา

ความชินและการติด

การติดยาที่ปรากฏโดยเป็นอาการขาดยาจะเกิดในคน 1 ใน 3 ที่ใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนรักษาเกินกว่า 4 สัปดาห์ ขนาดที่สูงหรือการใช้ยาในระยะยาวจะเพิ่มความเสี่ยงการติดยา ยาที่มีฤทธิ์แรงและมีครึ่งชีวิตค่อนข้างสั้น เช่นยานี้, alprazolam และ triazolam เสี่ยงติดยาสูงสุด การชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนก็จะเกิดด้วยถ้าใช้เป็นประจำ ซึ่งเป็นผลที่ต้องการสำหรับฤทธิ์ให้จำไม่ได้และฤทธิ์ระงับประสาท แต่ไม่พึงประสงค์สำหรับฤทธิ์คลายกังวล ช่วยให้นอนหลับ และฤทธิ์ต้านการชัก คนไข้เบื้องต้นจะบรรเทาจากความวิตกกังวลและนอนไม่หลับอย่างมาก แต่อาการจะค่อย ๆ กลับมาโดยค่อนข้างเร็วสำหรับการนอนไม่หลับ แต่จะช้ากว่าสำหรับอาการวิตกกังวล หลังจากใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นประจำ 4-6 เดือน ประสิทธิผลของยาจะลดลง^[] ถ้าใช้รักษาเป็นปกติเกินกว่า 4-6 เดือน อาจต้องเพิ่มขนาดยาเพื่อให้มีฤทธิ์เช่นเดียวกัน แต่ "อาการดื้อยา" จริง ๆ อาจเป็นอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน เพราะเกิดอาการชินยาสำหรับฤทธิ์ต้านการชัก โดยทั่วไปจึงไม่แนะนำให้รักษาโรคลมชักในระยะยาว เพราะแม้การเพิ่มขนาดจะแก้การชินยาได้ แต่การชินยาในขนาดที่สูงขึ้นก็อาจเกิดขึ้นได้โดยผลข้างเคียงก็ยังอาจคงยืนต่อไปหรือแย่ลง

กลไกการชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเรื่องซับซ้อน อาจอาศัยการลดหน่วยรับกาบาเอ (GABA_A receptor downregulation), การเปลี่ยนโครงสร้างหน่วยย่อยของหน่วยรับ GABA_A, กระบวนการ uncoupling หรือการดูดจุดเชื่อมเบ็นโซไดอาเซพีนกับหน่วยรับ GABA_A เข้าในเซลล์ และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน

โอกาสติดลอราเซแพมค่อนข้างสูงเมื่อเทียบกับเบ็นโซไดอาเซพีนชนิดอื่น ๆ เพราะมีครึ่งชีวิตในเลือดค่อนข้างสั้น อยู่จำกัดโดยหลักในเส้นเลือด และมีเมแทบอไลต์ที่ไม่ออกฤทธิ์ จึงอาจก่ออาการขาดยาแม้ในระหว่างมื้อยา ทำให้อยากยามื้อต่อไป จึงอาจเสริมแรงการติดยาทางใจ ยาเม็ดเล็กขนาด 0.5 มก. ก็ยังมีฤทธิ์อย่างสำคัญเพราะมีฤทธิ์แรง ประเทศที่ใช้ยาเม็ดเล็กสุดขนาด 1 มก. เช่นสหราชอาณาจักร จึงมีปัญหาติดยามากขึ้น เพื่อลดความเสี่ยงการติดทั้งทางกายและใจ ควรใช้ยานี้ในระยะสั้น และในขนาดน้อยที่สุดซึ่งได้ผล แนะนำให้หยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่ใช้ในระยะยาวไม่ว่าจะชนิดใด ๆ โดยให้ใช้เวลาเป็นอาทิตย์ ๆ เป็นเดือน ๆ หรือยาวนานกว่านั้น ตามขนาดและระยะที่ใช้ ตามระดับการติดและตามคนไข้

ลอราเซแพมที่ใช้ในระยะยาวอาจเลิกง่ายกว่าถ้าเปลี่ยนไปใช้ยาไดแอซิแพมในขนาดเดียวกันจนอยู่ตัวแล้วค่อย ๆ ลดขนาดลง ข้อดีของการลดขนาดไดแอซิแพมก็คือ เพราะมีครึ่งชีวิตยาวนานกว่า (20-200 ชม.) และมีเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ จึงจะรู้สึกขาดยาน้อยกว่า

การขาดยา

การเลิกยาอย่างทันทีหรือเร็วเกินไป อาจก่อความวิตกกังวลและอาการขาดยา เช่นที่เห็นจากการขาดเหล้าหรือขาดบาร์บิเชอเรต เหมือนยาเบ็นโซไดอาเซพีนอื่น ๆ ลอราเซแพมอาจทำให้ติดยาทางกาย การติดยาทางใจ และอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (benzodiazepine withdrawal syndrome) ยิ่งใช้ขนาดมากหรือยาวนานเท่าไร โอกาสเสี่ยงอาการขาดยาที่เป็นทุกข์ก็มากขึ้นเท่านั้น แต่การขาดยาก็ยังสามารถเกิดจากการใช้ขนาดธรรมดา ๆ และหลังจากการใช้ในระยะสั้น การรักษาด้วยเบ็นโซไดอาเซพีนควรหยุดให้เร็วที่สุดโดยค่อย ๆ ลดขนาด

อาการเกิดโรคอีก (rebound effect) มักเหมือนกับอาการที่กำลังรักษา แต่ปกติจะรุนแรงกว่าและอาจวินิจฉัยได้ยาก อาการขาดยาอาจเริ่มตั้งแต่ความวิตกกังวลและการนอนไม่หลับเบา ๆ จนถึงอาการที่รุนแรงกว่า เช่น ชักและอาการโรคจิต ในบรรดาปัจจัยต่าง ๆ ความเสี่ยงและความรุนแรงของการขาดยาจะเพิ่มขึ้นถ้าใช้ยาในระยะยาว ใช้ขนาดสูง ลดยาอย่างฉับพลันหรือเร็วเกิน เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์ระยะสั้น ๆ เช่น ลอราเซแพมมีโอกาสก่ออาการขาดยาที่รุนแรงกว่าเทียบกับยาที่มีฤทธิ์นาน อาการขาดยาสามารถเกิดได้แม้ใช้ในขนาดรักษาเพียงแค่อาทิตย์เดียว อาการรวมทั้งปวดหัว, วิตกกังวล, เครียด, ซึมเศร้า, นอนไม่หลับ, อยู่ไม่เป็นสุข, สับสน, หงุดหงิด, เหงื่อออก, อารมณ์ละเหี่ย, เวียนหัว, derealization, (depersonization), ปลายนิ้วปลายแขนขาชา, ไวแสง เสียง กลิ่น, การรับรู้บิดเบือน, คลื่นไส้, อาเจียน, ไม่อยากอาหาร, , เพ้อ, ชัก, สั่น, ตะคริวท้อง, ปวดกล้ามเนื้อ, กายใจไม่สงบ, ใจสั่น, หัวใจเต้นเร็ว, ตื่นตระหนก (panic attack), เสียความจำระยะสั้น และไข้สูง ร่างกายใช้เวลา 18-36 ชม. เพื่อกำจัดเบ็นโซไดอาเซพีนออก

ปฏิกิริยา

ยาไม่ทำให้ถึงตายถ้ากินเกิน แต่อาจกดการหายใจถ้ากินเกินขนาดพร้อมกับแอลกอฮอล์ การกินผสมนี้ยังเพิ่มฤทธิ์ให้เสียการยับยั้งชั่งใจและเสียความจำ จึงอาจทำเรื่องอับอายหรืออาชญากรรม นักวิชาการบางพวกแนะนำให้เตือนคนไข้ไม่ให้ดื่มแอลกฮอล์เมื่อกำลังรักษาด้วยยา แต่การเตือนตรง ๆ เช่นนี้ก็ไม่ได้ทำอย่างทั่วไป

ผลไม่พึงประสงค์อาจรุนแรงขึ้นเมื่อใช้กับยาอื่น ๆ เช่น โอปิออยด์หรือยานอนหลับอื่น ๆ อาจมีปฏิกิริยากับยา rifabutin (เป็นยาปฏิชีวนะปกติใช้รักษาวัณโรคและการติดเชื้อ Mycobacterium avium complex) ยา valproate (โดยหลักใช้รักษาโรคลมชัก โรคอารมณ์สองขั้ว และป้องกันไมเกรน) ยับยั้งเมแทบอลิซึมของลอราเซแพม เทียบกับคาร์บามาเซพีน, lamotrigine (ใช้รักษาโรคลมชักและโรคอารมณ์สองขั้ว), phenobarbital (ใช้รักษาโรคลมชัก), เฟนิโทอิน และ rifampin (เป็นยาปฏิชีวนะที่ใช้รักษาการติดเชื้อโรคมีวัณโรคเป็นต้น) ที่เพิ่มเมแทบอลิซึมของมัน ยาต่าง ๆ เช่น ยาแก้ซึมเศร้าบางอย่าง ยาแก้ชักเช่น phenobarbital, เฟนิโทอิน และคาร์บามาเซพีน ยาต้านฮิสตามีนที่มีฤทธิ์ระงับประสาท โอปิแอต ยารักษาโรคจิตและแอลกอฮอล์ ซึ่งล้วนเมื่อกินร่วมกับลอราเซแพมอาจมีผลระงับประสาทเพิ่มขึ้น

ยาเกินขนาด

ในกรณีที่สงสัยว่ากินยาลอราเซแพมเกินขนาด สำคัญที่จะรู้ว่าเป็นผู้ใช้ยาลอราเซแพมหรือเบ็นโซไดอาเซพีนอื่น ๆ เป็นประจำหรือไม่ เพราะการใช้เป็นประจำจะทำให้ชินยา และต้องพิจารณาด้วยว่า ได้บริโภคสารอื่น ๆ เข้าไปด้วยหรือไม่

อาการแสดงการกินยาเกินเริ่มจากความสับสน พูดไม่เป็นความ ปฏิกิริยาปฏิทรรศน์ ง่วงซึม กล้ามเนื้อตึงตัวน้อย กล้ามเนื้อเสียสหการ ความดันเลือดต่ำ ภาวะเหมือนถูกสะกดจิต โคม่า ระบบหัวใจและหลอดเลือดถูกกด หายใจน้อยเกิน และความตาย

การรักษาในเบื้องต้นรวมทั้งยาทำให้อาเจียน (emetic) ล้างท้อง และคาร์บอนกัมมันต์ (activated carbon) ไม่เช่นนั้นแล้ว ก็เพียงแค่สังเกตดูอาการรวมทั้งชีวสัญญาณต่าง ๆ การดูแล และถ้าจำเป็น เมื่อพิจารณาถึงอันตรายที่อาจมีเพราะทำอย่างนี้แล้ว ให้ยา flumazenil ทางเส้นเลือดดำ

ในสถานการณ์อุดมคติ คนไข้ควรอยู่ในที่มีการพยาบาลอย่างเมตตา ไร้สิ่งที่ทำให้หงุดหงิด เพราะเบ็นโซไดอาเซพีนเพิ่มโอกาสให้เกิดปฏิกิริยาปฏิทรรศน์ ถ้าให้ความเห็นใจแม้เมื่อแกล้งทำ คนไข้อาจตอบสนองอย่างเอื้ออารี แต่ก็ยังอาจตอบสนองต่อสิ่งที่ทำให้หงุดหงิดอย่างไม่สมเหตุผล การให้คำปรึกษาแนะนำ (counseling) ไม่ค่อยมีคุณค่าในกรณีนี้ เพราะคนไข้ไม่น่าจะจำเหตุการณ์นี้ได้ เหตุฤทธิ์ทำให้จำไม่ได้ของยา

การตรวจจับในร่างกาย

ลอราเซแพมสามารถวัดได้ในเลือดหรือน้ำเลือดเพื่อยืนยันความเป็นพิษในคนไข้ใน รพ. หรือเป็นหลักฐานเพื่อจับว่าขับรถเมื่อเมา หรือเพื่อช่วยชันสูตรศพ ความเข้มข้นในเลือดปกติมีพิสัย 10-300 ไมโครกรัม/ลิตรสำหรับบุคคลที่ได้ยาเพื่อรักษาหรือสำหรับบุคคลที่ถูกจับว่าขับรถเมื่อเมา พิสัย 300-1,000 ไมโครกรัม/ลิตร จะพบในคนไข้ที่ได้ยาเกิน แต่ลอราเซแพมอาจตรวจไม่พบด้วยวิธีการตรวจเบ็นโซไดอาเซพีนในปัสสาวะที่ใช้อย่างสามัญ

เภสัชวิทยา

ยามีฤทธิ์คลายกังวล ฤทธิ์ระงับประสาท ฤทธิ์ยานอนหลับ ฤทธิ์ให้จำไม่ได้ ฤทธิ์ต้านการชัก และฤทธิ์คลายกล้ามเนื้อ เป็นยาเบ็นโซไดอาเซพีนมีฤทธิ์แรง ความพิเศษ, ข้อดีและข้อเสียของยาโดยหลักมาจากคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของมัน คือ ละลายน้ำและลิพิดได้ไม่ดี ยึดกับโปรตีนได้ดี มีเมแทบอลิซึมที่ไม่อาศัยออกซิเดชั่นโดยแปลงเป็นรูปแบบกลูคิวโรไนด์ (glucuronide) ที่ไม่มีฤทธิ์ทางเภสัช ครึ่งชีวิตของยาอยู่ที่ 10-20 ชม.

เภสัชจลนศาสตร์

ลอราเซแพมมักยึดอยู่กับโปรตีน (highly protein bound) และผ่านเมแทบอลิซึมกลายเป็นเมแทบอไลต์ที่ไม่มีฤทธิ์โดยมาก เพราะละลายในลิพิดได้น้อย จึงดูดเข้าผ่านทางเดินอาหารค่อนข้างช้า และไม่เหมาะให้ยาทางทวารหนัก แต่ก็เพราะละลายในลิพิดได้ไม่ดีและโดยมากยึดอยู่กับโปรตีน (85-90%) จึงหมายถึงว่า โดยมากมันอยู่ในหลอดเลือดและก่อฤทธิ์สูงสุดได้ค่อนข้างยาว เทียบกับยาไดแอซิแพมที่ละลายในลิพิดได้ดี ซึ่งแม้จะดูดซึมได้ดีทางปากหรือทางทวารหนัก แต่ก็กระจายจากน้ำเลือดไปยังส่วนอื่นของร่างกายโดยเฉพาะไขมันร่างกายอย่างรวดเร็ว ซึ่งอธิบายว่าทำไมลอราเซแพมแม้จะมีครึ่งชีวิตในน้ำเลือดที่สั้นกว่า แต่ก็ออกฤทธิ์ในระดับสูงสุดได้นานกว่าไดแอซิแพมในขนาดเดียวกัน

ลอราเซแพมจะจับคู่ที่กลุ่ม 3-hydroxy กับกลูคิวโรไนด์กลายเป็นเมทาบอไลต์คือลอราเซแพม-กลูคิวโรไนด์ แล้วขับออกทางปัสสาวะ เมทาบอไลต์นี้ไม่มีผลต่อระบบประสาทกลางในสัตว์ ความเข้มข้นในน้ำเลือดของยาขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ให้ ไม่มีหลักฐานจนกระทั่งถึง 6 เดือนจากเริ่มให้ว่า ยาสะสมในร่างกาย เทียบกับไดแอซิแพมซึ่งสะสม เพราะมีครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่าและมีเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ เมแทบอไลต์ยังมีครึ่งชีวิตที่ยาวนานอีกด้วย

ตัวอย่างจากคลินิก: ไดแอซิแพมเป็นยาที่มักลือกใช้รักษาภาวะชักต่อเนื่อง เพราะละลายในลิพิดได้ดี จึงดูดซึมเข้าร่างกายได้เร็วเท่ากันไม่ว่าจะให้ทางปากหรือทางทวารหนัก (เพราะนอก รพ. การให้ยานอกเหนือจากทางเส้นเลือดดำจะสะดวกกว่า) แต่ก็เพราะละลายในลิพิดได้ดี มันจึงไม่อยู่ในเส้นเลือดนานแล้วกระจายไปยังเนื้อเยื่อร่างกายอื่น ๆ ดังนั้น จึงอาจจำเป็นต้องให้ไดแอซิแพมอีกเพื่อให้ออกฤทธิ์ต้านการชักได้สูงสุด ทำให้สะสมในร่างกาย ส่วนลอราเซแพมไม่เป็นอย่างนี้ เพราะละลายในลิพิดได้ไม่ดี มันจึงดูดซึมเข้าร่างกายได้ช้ายกเว้นทางเส้นเลือดดำ แต่เมื่อเข้าไปในเส้นเลือดแล้ว มันจะไม่กระจายไปยังร่างกายส่วนอื่น ๆ ดังนั้น ฤทธิ์ต้านการชักของมันจึงคงทนกว่า และไม่จำเป็นต้องให้ยาซ้ำบ่อยเท่า

ถ้าคนไข้ปกติจะหยุดชักหลังจากให้ไดแอซิแพม 1-2 คราว นี่อาจจะดีกว่าเพราะผลระงับประสาทของมันจะน้อยกว่าการให้ลอราเซแพม 1 ครั้ง คือฤทธิ์ต้านการชักและฤทธิ์ระงับประสาทของไดแอซิแพมจะหมดไปหลังจาก 15-30 นาที แต่ฤทธิ์ของลอราเซแพมจะคงยืนถึง 12-24 ชม. แต่ผลระงับประสาทที่ยาวกว่าของลอราเซแพมอาจเป็นข้อแลกเปลี่ยนที่ให้พอยอมรับได้เพื่อให้ได้ผลที่คงยืนกว่า โดยเฉพาะถ้าต้องส่งคนไข้ไปยังสถานพยาบาลอีกที่หนึ่ง แม้ลอราเซแพมอาจจะไม่ได้ผลดีกว่าไดแอซิแพมเพื่อระงับการชักในเบื้องต้น แต่ก็กลายเป็นยาที่ได้ทดแทนไดแอซิแพมเมื่อให้ทางเส้นเลือดดำเพื่อรักษาภาวะชักต่อเนื่อง

ความเข้มข้นในน้ำเลือดของลอราเซแพมขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ให้ ยา 2 มก. ที่กินทางปากจะถึงความเข้มข้นในเลือดสูงสุดที่ราว ๆ 20 นาโนกรัม/มิลลิลิตรประมาณ 2 ชม. ต่อมา ครึ่งหนึ่งเป็นลอราเซแพม และอีกครึ่งเป็นเมแทบอไลต์ที่ไม่มีฤทธิ์คือลอราเซแพม-กลูคิวโรไนด์ ลอราเซแพมขนาดเดียวกันที่ให้ทางเส้นเลือดดำจะได้ความเข้มข้นสูงสุดที่สูงกว่าและเร็วกว่า และมีลอราเซแพมที่ยังไม่เปลี่ยนเป็นเมแทบอไลต์และยังมีฤทธิ์ในสัดส่วนที่สูงกว่า

หลังจากให้เป็นประจำ ระดับในเลือดจะสูงสุดภายใน 3 วัน การใช้ยาในระยะยาวจะไม่สะสมยาเพิ่มขึ้นจนถึงอย่างน้อย 6 เดือน หลังจากเลิกให้ยา ระดับยาในเลือดจะถึงระดับไม่สำคัญหลังจาก 3 วันและจะตรวจจับไม่ได้หลังจากอาทิตย์หนึ่ง ยาจะผ่านเมแทบอลิซึมในตับโดยการจับคู่ (conjugation) กลายเป็นลอราเซแพม-กลูคิวโรไนด์ ซึ่งไม่ผ่านกระบวนการออกซิเดชั่นในตับ ดังนั้น ตับที่ทำงานได้น้อยลงจึงไม่มีผลต่อยา ลอราเซแพม-กลูคิวโรไนด์ละลายน้ำได้ดีกว่าลอราเซแพมเอง ดังนั้น จึงกระจายไปทั่วร่างกายได้มากกว่า จึงมีครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่าลอราเซแพม ลอราเซแพม-กลูคิวโรไนด์ในที่สุดจะขับออกทางไต และเพราะมันสะสมในเนื้อเยื่อ ก็จะยังตรวจจับโดยเฉพาะในปัสสาวะได้ยาวนานกว่าลอราเซแพมอย่างพอสมควร

เภสัชพลศาสตร์

เทียบกับเบ็นโซไดอาเซพีนอื่น ๆ ลอราเซแพมเชื่อว่ามีสัมพรรคภาพ (affinity) สูงกับหน่วยรับกาบา (GABA receptor) ซึ่งอาจอธิบายฤทธิ์ทำให้เสียความจำที่เด่นของมัน ผลทางเภสัชของยาก็คือเพิ่มผลของสารสื่อประสาทกาบาที่หน่วยรับกาบา_A โดยคล้ายกับเบ็นโซไดอาเซพีนอื่น ๆ คือเพิ่มความถี่การเปิดช่องไอออนคลอไรด์ที่หน่วยรับกาบา_A โดยมีผลเป็นฤทธิ์รักษาของยา แต่โดยตนเองก็ไม่ได้ทำให้หน่วยรับกาบา_A ทำงานมากขึ้น คือยังต้องอาศัยสารสื่อประสาทกาบา ดังนั้น จึงเท่ากับเพิ่มผลของสารสื่อประสาทกาบา

กำลังและระยะของฤทธิ์ยาขึ้นอยู่กับขนาดที่ให้ คือขนาดที่มากกว่ามีฤทธิ์มากกว่าและคงฤทธิ์นานกว่า นี่เป็นเพราะสมองยังมีหน่วยรับยาเหลืออยู่เพราะขนาดของยาที่ให้เพื่อรักษาเข้าไปทำการกับหน่วยรับที่มีเพียงแค่ 3%

ฤทธิ์ต้านการชักของลอราเซแพมและเบ็นโซไดอาเซพีนอื่น ๆ ไม่ว่าจะทั้งหมดหรือว่าบางส่วน อาจมาจากการเข้ายึดกับช่องโซเดียมที่เปิดปิดโดยศักย์ไฟฟ้า (voltage-dependent sodium channel) ไม่ใช่ทำการที่หน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีน คือยาจะจำกัดการส่งกระแสประสาทแบบซ้ำ ๆ โดยมีผลยืดระยะ recovery period ของนิวรอน (ระยะที่ศักย์เยื่อหุ้มเซลล์ระดับพักจะกลับเป็นปกติหลังจากได้ส่งศักยะงานหนึ่ง ๆ ไปตามแอกซอนแล้วก่อนจะส่งศักยะงานอันต่อไปได้) ดังที่พบในการเพาะไขสันหลังหนู

คุณสมบัติทางกายภาพและสูตรยา

แอทิแวนซึ่งเป็นลอราเซแพมในขนาด 0.5 มก.

ลอราเซแพมบริสุทธิ์จะเป็นผงเกือบขาวที่ละลายน้ำและน้ำมันแทบไม่ได้ เมื่อทำเป็นยา มันจะขายเป็นเม็ดหรือเป็นยาฉีด แต่ในบางประเทศก็อาจมีแผ่นปิดผิวหนัง ยาน้ำ และยาอมใต้ลิ้น

ยาเม็ดและยาน้ำไว้ให้กินเท่านั้น ยายี่ห้อแอทิแวนยังมีองค์ประกอบเป็นแล็กโทส, เซลลูโลสเนื้อจุลผลึก, polacrilin, magnesium stearate และสี (indigo carmine สำหรับเม็ดสีน้ำเงิน และ tartrazine สำหรับเม็ดสีเหลือง) ลอราเซแพมสำหรับฉีดรวมเข้ากับ polyethylene glycol 400 ใน propylene glycol บวกกับ benzyl alcohol 2.0% เพื่อเป็นสารกันเสีย

ยาสำหรับฉีดจะใช้ฉีดในกล้ามเนื้อหรือให้ทางเส้นเลือดดำ โดยเป็นหลอดขนาด 1 มล. และมีลอราเซแพม 2 หรือ 4 มก. สารละลายที่ใช้ก็คือ polyethylene glycol 400 และ propylene glycol และก็ใช้ benzyl alcohol เป็นสารกันเสียเช่นกัน

มีรายงานว่าคนไข้ที่ได้ยาทางเส้นเลือดอย่างต่อเนื่องเกิดพิษเนื่องกับ propylene glycol ยาที่ให้ทางเส้นเลือดดำควรให้อย่างช้า ๆ และคอยเฝ้าตรวจผลข้างเคียง เช่น กดการหายใจ ความดันเลือดต่ำ และทางเดินอากาศติดขัด

แม้จะเห็นผลเบื้องต้น ๆ ก่อนหน้านี้ ฤทธิ์สูงสุดจะเกิดใกล้กับระดับสูงสุดในเลือดโดยคร่าว ๆ เกิดหลังให้ผ่านเส้นเลือดดำ 10 นาที เกิดหลังฉีดเข้ากล้ามเนื้ออาจถึง 60 นาที และเกิดหลังกิน 90-120 นาที ขนาดที่ใช้รักษาปกติจะมีผลนาน 6-12 ชม. ทำให้ไม่เหมาะให้ยาวันละครั้ง ดังนั้น จึงให้ 2-4 ครั้งต่อวันโดยอาจเพิ่มเป็น 5-6 ครั้งโดยเฉพาะในคนชราที่ไม่สามารถรับยาขนาดมาก ๆ ได้

ยาลอราเซแพมเฉพาะแห่งสำหรับผิว (topical) แม้จะใช้รักษาอาการคลื่นไส้โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ที่อยู่ในบ้านดูแลคนป่วยหนัก ไม่ควรใช้สำหรับการนี้เพราะไม่มีหลักฐานว่ามีประสิทธิผล

ประวัติ

ลอราเซแพมเป็นยาเบ็นโซไดอาเซพีนแบบคลาสสิกชนิดหนึ่ง ชนิดอื่น ๆ รวมทั้งไดแอซิแพม, คโลนะเซแพม, oxazepam, nitrazepam, flurazepam, bromazepam และ clorazepate บริษัทขายยา Wyeth Pharmaceuticals ได้เริ่มวางตลาดยาในปี 1977 ในชื่อการค้าแอทิแวนและเทเมสทา (Temesta) แม้สิทธิบัตรดั้งเดิมสำหรับยาของบริษัทได้หมดอายุไปแล้วในสหรัฐ แต่ยาก็ยังขายได้ดีอยู่^[]

สังคมและวัฒนธรรม

เป็นยาเสพติด

ยายังใช้เพื่อการอื่น เช่นเพื่อเป็นยาเสพติด คือใช้ให้ได้ความเมา หรือเมื่อคนไข้ใช้ยาต่อไปในระยะยาวแม้หมอจะห้าม

งานศึกษาการไปหาหมอแผนกฉุกเฉินเพราะยางานใหญ่ทั่วประเทศของรัฐบาลกลางสหรัฐ (SAMHSA) พบว่า ยาระงับประสาทและยานอนหลับเป็นยาที่ใช้นอกเหนือจากที่หมอสั่งมากที่สุดในสหรัฐ โดยการไปหาหมอแผนกฉุกเฉินที่เกี่ยวกับยา 35% เป็นเพราะยาระงับประสาทและยานอนหลับ ในหมวดหมู่นี้ เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นยาสามัญที่สุด ทั้งชายหญิงใช้ยานอกเหนือจากที่หมอสั่งเท่า ๆ กัน ในบรรดายาที่ใช้ฆ่าตัวตาย เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นยาที่ใช้อย่างสามัญที่สุด คือคนพยายามฆ่าตัวตาย 26% ใช้ยานี้ ลอราเซแพมเป็นยาที่ใช้เป็นอันดับ 3 ในสถิติที่ได้เหล่านี้

ตามกฎหมาย

ลอราเซแพมเป็นยาที่ควบคุมโดยกฎหมาย (ภายใต้ Schedule IV) ในสหรัฐ และอยู่ในอนุสัญญาของสารออกฤทธิ์ต่อจิต (Convention on Psychotropic Substances) ของสหประชาชาติ

ราคา

ในปี 2000 บริษัทขายยา Mylan ได้ยินยอมจ่ายค่าปรับ 147 ล้านเหรียญสหรัฐ (ประมาณ 5,907 ล้านบาท) เพราะคำกล่าวหาของคณะกรรมการการค้ากลางสหรัฐ (FTC) ว่าบริษัทโก่งราคายาสามัญคือลอราเซแพม 2,600% และ clorazepate (เป็นเบ็นโซไดอาเซพีนอีกชนิดหนึ่ง) 3,200% ในปี 1998 หลังจากได้รับสัญญาผูกขาดสำหรับองค์ประกอบบางอย่างของยา

เชิงอรรถ

1. cyclic vomiting syndrome หรือ cyclical vomiting syndrome (CVS) เป็นอาการเรื้อรังที่มีเหตุไม่ชัดเจน มีอาการเป็นความคลื่นไส้ การอาเจียนที่รุนแรง บางครั้งประกอบกับปวดท้อง ปวดหัว หรือไมเกรน CVS ปกติเริ่มในวัยเด็กระหว่างอายุ 3-7 ขวบ แม้มักจะหายไปในช่วงวัยรุ่น แต่ก็อาจคงยืนจนถึงวัยผู้ใหญ่ได้
2. กระบวนการ glucuronidation มักเกิดในกระบวนการเมแทบอลิซึมในร่างกายของสารต่าง ๆ รวมทั้งยา มลพิษ บิลิรูบิน แอนโดรเจน เอสโตรเจน มิเนราโลคอร์ติคอยด์ กลูโคคอร์ติคอยด์ (GCs) สารอนุพันธ์ของกรดไขมัน เรตินอยด์ และกรดน้ำดี โดยเกี่ยวข้องกับพันธะแบบ glycosidic (เป็นพันธะโคเวเลนต์ที่เชื่อมคาร์โบไฮเดรตกับอีกกลุ่มซึ่งอาจจะเป็นหรือไม่เป็นคาร์โบไฮเดรต)
3. ในประสาท-จิต-เภสัชวิทยา uncoupling หรือ decoupling เป็นกระบวนการที่จุดเชื่อมระหว่างหน่วยรับ (receptor) กับลิแกนด์ หรือโดเมนแยกออกจากกัน ปรับแนว หรือดึงเข้าในเซลล์โดยเป็นผลของการชินยาเนื่องจากการได้สารหรือพิษที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทเป็นระยะเวลานาน
4. derealization (DR) เป็นการรับรู้ที่เปลี่ยนไป หรือเป็นประสบการณ์กับโลกที่ดูเหมือนไม่จริง อาการอื่น ๆ รวมทั้งรู้สึกว่าสิ่งแวดล้อมไม่เป็นไปตามธรรมชาติ ไร้อารมณ์ ไร้ความซับซ้อน มันเป็นอาการดิสโซสิเอทีฟของโรคหลายอย่าง
5. flumazenil (หรือ flumazepil มีรหัส Ro 15-1788) เป็นสารต้านหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนที่เฉพาะเจาะจง (selective benzodiazepine receptor antagonist) มีแบบทั้งใช้ฉีดและฉีดเข้าจมูก มันมีฤทธิ์เป็นปฏิปักษ์และฤทธิ์ต้านพิษของเบ็นโซไดอาเซพีนที่ใช้เพื่อรักษา ผ่านกระบวนการ competitive inhibition

อ้างอิง

1. Legal and Ethical Issues for Health Professions E-Book (ภาษาอังกฤษ). Elsevier Health Sciences. 2018. p. 90. ISBN .
2. "Lorazepam". The Drug Gene Interaction Database. จากแหล่งเดิมเมื่อ 5 August 2016. สืบค้นเมื่อ 18 May 2016.
3. . drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 2016-06-29. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-06-05. สืบค้นเมื่อ 2016-07-15.
4. Greenblatt DJ, Shader RI, Franke K, Maclaughlin DS, Harmatz JS, Allen MD, Werner A, Woo E (1991). "Pharmacokinetics and bioavailability of intravenous, intramuscular, and oral lorazepam in humans". Journal of Pharmaceutical Sciences. 68 (1): 57–63. doi:10.1002/jps.2600680119. PMID 31453.
5. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Ehrenberg BL, Harmatz JS, Corbett KE, Wallace DW, Shader RI (2000). "Kinetics and dynamics of lorazepam during and after continuous intravenous infusion". Critical Care Medicine. 28 (8): 2750–2757. doi:10.1097/00003246-200008000-00011. PMID 10966246. S2CID 42138460.
6. Papini O, da Cunha SP, da Silva Mathes Ado C, Bertucci C, Moisés EC, de Barros Duarte L, de Carvalho Cavalli R, Lanchote VL (2006). "Kinetic disposition of lorazepam with a focus on the glucuronidation capacity, transplacental transfer in parturients and racemization in biological samples". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 40 (2): 397–403. doi:10.1016/j.jpba.2005.07.021. PMID 16143486.
7. . medlineplus.gov. 2010-10-01. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-08-19. สืบค้นเมื่อ 2016-07-16.
8. Dodds, Tyler J (2017-03-02). "Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature". The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). doi:10.4088/PCC.16r02037. ISSN 2155-7780. PMID 28257172.
9. Riss, J; Cloyd, J; Gates, J; Collins, S (2008). "Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics". Acta Neurologica Scandinavica. 118 (2): 69–86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456.
10. Mets, MA; Volkerts, ER; Olivier, B; Verster, JC (2010). "Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness". Sleep Medicine Reviews. 14 (4): 259–267. doi:10.1016/j.smrv.2009.10.008. PMID 20171127.
11. (PDF). Food and Drug Administration. March 2007. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2011-09-17. In general, benzodiazepines should be prescribed for short periods only (e.g. 2-4 weeks). Extension of the treatment period should not take place without reevaluation of the need for continued therapy. Continuous long-term use of product is not recommended.
12. Shorter, Edward (2005). . A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. ISBN . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-03-28.
13. (PDF). World Health Organization. April 2015. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2016-12-13. สืบค้นเมื่อ 2016-12-08.
14. "Lorazepam". International Medical Products Price Guide. สืบค้นเมื่อ 2019-11-29.
15. British national formulary : BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. p. 336. ISBN .
16. Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 437. ISBN .
17. "The Top 300 of 2019". clincalc.com. สืบค้นเมื่อ 2018-12-22.
18. Rabin, RC (2009-08-25). . The New York Times. p. D6. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2017-02-19.
19. Lader, M (1984). "Short-term versus long-term benzodiazepine therapy". Current Medical Research and Opinion. 8 (Suppl 4): 120–126. doi:10.1185/03007998409109550. PMID 6144459.
20. Aschenbrenner, Diane S.; Samantha J. Venable (2009). (3rd ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 273. ISBN . OCLC 173659630. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-04-19.
21. Scharf, MB; Kales, A; Bixler, EO; Jacoby, JA; Schweitzer, PK (1982). "Lorazepam-efficacy, side effects, and rebound phenomena". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 31 (2): 175–179. doi:10.1038/clpt.1982.27. PMID 6120058.
22. Walker, M (2005). "Status epilepticus: an evidence based guide". BMJ. 331 (7518): 673–677. doi:10.1136/bmj.331.7518.673. PMC 1226249. PMID 16179702.
23. Prasad, Manya; Krishnan, Pudukode R.; Sequeira, Reginald; Al-Roomi, Khaldoon (2014-09-10). "Anticonvulsant therapy for status epilepticus". The Cochrane Database of Systematic Reviews (9): CD003723. doi:10.1002/14651858.CD003723.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 25207925.
24. Treiman, DM; Walker, MC (2006). "Treatment of seizure emergencies: convulsive and non-convulsive status epilepticus". Epilepsy Research. 68 (Suppl 1): S77–S82. doi:10.1016/j.eplepsyres.2005.07.020. PMID 16384688.
25. Treiman, DM (2007). "Treatment of convulsive status epilepticus". The Neurobiology of Epilepsy and Aging. International Review of Neurobiology. Vol. 81. pp. 273-285. doi:10.1016/S0074-7742(06)81018-4. ISBN . PMID 17433931.
26. Isojärvi, JI; Tokola, RA (1998). "Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability". Journal of Intellectual Disability Research. 42 (1): 80–92. PMID 10030438.
27. Peppers, MP (1996). "Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease". Pharmacotherapy. 16 (1): 49–57. doi:10.1002/j.1875-9114.1996.tb02915.x (inactive 2019-08-19). PMID 8700792.{{}}: CS1 maint: DOI inactive as of สิงหาคม 2019 ()
28. Bråthen, G; Ben-Menachem, E; Brodtkorb, E; Galvin, R; Garcia-Monco, JC; Halasz, P; Hillbom, M; Leone, MA; Young, AB (2005). "EFNS guideline on the diagnosis and management of alcohol-related seizures: report of an EFNS task force". European Journal of Neurology. 12 (8): 575–581. doi:10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x. PMID 16053464.
29. Cox, CE; Reed, SD; Govert, JA; Rodgers, JE; Campbell-Bright, S; Kress, JP; Carson, SS (2008). "An Economic Evaluation of Propofol and Lorazepam for Critically Ill Patients Undergoing Mechanical Ventilation". Critical Care Medicine. 36 (3): 706–714. doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248. PMC 2763279. PMID 18176312.
30. Hindmarch, I (1997-01-30). "Benzodiazepines and their effects". benzo.org.uk. สืบค้นเมื่อ 2007-05-13.
31. Maltais, F; Laberge, F; Laviolette, M (1996). (PDF). Chest. 109 (5): 1195–1198. doi:10.1378/chest.109.5.1195. PMID 8625666. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2008-04-07.
32. Heisterkamp, DV; Cohen, PJ (1975). "The effect of intravenous premedication with lorazepam (Ativan), pentobarbital or diazepam on recall". British Journal of Anaesthesiology. 47 (1): 79–81. doi:10.1093/bja/47.1.79. PMID 238548.
33. Tsui, BC; Wagner, A; Finucane, B (2004). "Regional anaesthesia in the elderly: a clinical guide". Drugs Aging. 21 (14): 895–910. doi:10.2165/00002512-200421140-00001. PMID 15554749.
34. Verhagen, EH; Hesselmann, GM; Besse, TC; de Graeff, A (2005). "(title in Dutch)" [Palliative sedation]. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (ภาษาดัตช์). 149 (9): 458–461. PMID 15771339.
35. Arcangeli, A; Antonelli, M; Mignani, V; Sandroni, C (2005). "Sedation in PACU: the role of benzodiazepines". Current Drug Targets. 6 (7): 745–748. doi:10.2174/138945005774574416. PMID 16305452.
36. Battaglia, J (2005). "Pharmacological management of acute agitation". Drugs. 65 (9): 1207–1222. doi:10.2165/00003495-200565090-00003. PMID 15916448.
37. Zoupanos, BN; Bryois, C (2005). "(title in French)" [Treatment of agitation in the emergency room]. Revue Médicale Suisse (ภาษาฝรั่งเศส). 1 (27): 1810–1813. PMID 16119296.
38. Huf, G; Alexander, J; Allen, MH (2005). "Haloperidol plus promethazine for psychosis induced aggression". Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005 (1): CD005146. doi:10.1002/14651858.CD005146. PMID 15654706.
39. Gillies, D; Beck, A; McCloud, A; Rathbone, J (2005). "Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis". Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005 (4): CD003079. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub2. PMID 16235313.
40. Bieniek, SA; Ownby, RL; Penalver, A; Dominguez, RA (1998). "A double-blind study of lorazepam versus the combination of haloperidol and lorazepam in managing agitation". Pharmacotherapy. 18 (1): 57–62. doi:10.1002/j.1875-9114.1998.tb03827.x (inactive 2019-08-19). PMID 9469682.{{}}: CS1 maint: DOI inactive as of สิงหาคม 2019 ()
41. Rosebush, PI; Mazurek, MF (1996). "Catatonia after benzodiazepine withdrawal". Journal of Clinical Psychopharmacology. 16 (4): 315–319. doi:10.1097/00004714-199608000-00007. PMID 8835707.
42. van Dalfsen, AN; van den Eede, F; van den Bossche, B; Sabbe, BG (2006). "(title in Dutch)" [Benzodiazepines in the treatment of catatonia]. Tijdschrift voor Psychiatrie (ภาษาดัตช์). 48 (3): 235–239. PMID 16956088.
43. Herrstedt, J; Aapro, MS; Roila, F; Kataja, VV (2005). (PDF). Annals of Oncology. 16 (Suppl 1): i77–i79. doi:10.1093/annonc/mdi805. PMID 15888767. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2008-03-07.
44. "Pathogenesis and Treatment of Cyclical Vomiting". 2005. PMID 16131963. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
45. "North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Cyclic Vomiting Syndrome". 2008. PMID 18728540. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
46. "Cyclic vomiting syndrome in adults". 2008. PMID 18371009. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
47. Bishop, KI; Curran, HV (December 1998). "An investigation of the effects of benzodiazepine receptor ligands and of scopolamine on conceptual priming". Psychopharmacology. 140 (3): 345–53. doi:10.1007/s002130050775. PMID 9877014.
48. Bishop, KI; Curran, HV (September 1995). "Psychopharmacological analysis of implicit and explicit memory: a study with lorazepam and the benzodiazepine antagonist flumazenil". Psychopharmacology. 121 (2): 267–78. doi:10.1007/bf02245638. PMID 8545533.
49. Kripke, DF (February 2016). "Mortality Risk of Hypnotics: Strengths and Limits of Evidence" (PDF). Drug Safety. 39 (2): 93–107. doi:10.1007/s40264-015-0362-0. PMID 26563222.
50. . RxList. 2007. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-08-21. สืบค้นเมื่อ 2007-08-10.
51. Sorel, L; Mechler, L; Harmant, J (1981). "Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus". Clinical Therapeutics. 4 (4): 326–336. PMID 6120763.
52. Bond, A; Lader, M (1988). "Differential effects of oxazepam and lorazepam on aggressive responding". Psychopharmacology. 95 (3): 369–373. doi:10.1007/BF00181949. PMID 3137624.
53. Pietras, CJ; Lieving, LM; Cherek, DR; Lane, SD; Tcheremissine, OV; Nouvion, S (2005). "Acute effects of lorazepam on laboratory measures of aggressive and escape responses of adult male parolees". Behavioural Pharmacology. 16 (4): 243–251. doi:10.1097/01.fbp.0000170910.53415.77. PMID 15961964.
54. Kalachnik, JE; Hanzel, TE; Sevenich, R; Harder, SR (2002). "Benzodiazepine behavioral side effects: review and implications for individuals with mental retardation". American Journal of Mental Retardation. 107 (5): 376–410. doi:10.1352/0895-8017(2002)107<0376:BBSERA>2.0.CO;2. PMID 12186578.
55. Michel, L; Lang, JP (2003). "(title in French)" [Benzodiazepines and forensic aspects]. L'Encéphale (ภาษาฝรั่งเศส). 29 (6): 479–485. PMID 15029082.
56. Mancuso, CE; Tanzi, MG; Gabay, M (2004). . Pharmacotherapy. 24 (9): 1177–1185. doi:10.1592/phco.24.13.1177.38089. PMID 15460178. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2012-12-13.
57. Goldney, RD (1977). "Paradoxical reaction to a new minor tranquilizer". Medical Journal of Australia. 1 (5): 139–140. PMID 15198.
58. Izaute, M; Bacon, E (2005). "Specific effects of an amnesic drug: effect of lorazepam on study time allocation and on judgment of learning". Neuropsychopharmacology. 30 (1): 196–204. doi:10.1038/sj.npp.1300564. PMID 15483562.
59. Scharf, MB; Kales, A; Bixler, EO; Jacoby, JA; Schweitzer, PK (1982). "Lorazepam-efficacy, side-effects, and rebound phenomena". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 31 (2): 175–179. doi:10.1038/clpt.1982.27. PMID 6120058.
60. Riker, RR; Fraser, GL (2005). "Adverse events associated with sedatives, analgesics, and other drugs that provide patient comfort in the intensive care unit". Pharmacotherapy. 25 (5 Pt 2): 8S–18S. doi:10.1592/phco.2005.25.5_Part_2.8S. PMID 15899744.
61. Guilleminault, C. (1990-03-02). "Benzodiazepines, breathing, and sleep". The American Journal of Medicine. 88 (3A): 25S–28S. doi:10.1016/0002-9343(90)90282-I. ISSN 0002-9343. PMID 1968716.
62. Kanto, JH (1982). "Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations". Drugs. 23 (5): 354–380. doi:10.2165/00003495-198223050-00002. PMID 6124415.
63. McElhatton, PR (1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reproductive Toxicology. 8 (6): 461–475. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
64. Authier, N; Balayssac, D; Sautereau, M; Zangarelli, A; County, P; Somogyi, AA; Vennat, B; Llorca, PM; Eschalier, A (2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–413. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
65. Butler, JM; Begg, EJ (2008). "Free drug metabolic clearance in elderly people". Clinical Pharmacokinetics. 47 (5): 297–321. doi:10.2165/00003088-200847050-00002. PMID 18399712.
66. Olkkola, KT; Ahonen, J (2008). "Midazolam and other benzodiazepines". Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 182. pp. 335–360. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16. ISBN . PMID 18175099.
67. Longo, LP; Johnson, B (2000). . American Family Physician. 61 (7): 2121–2128. PMID 10779253. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2008-05-12.
68. Ashton, HC (April 2001). . benzo.org.uk. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2019-10-07. สืบค้นเมื่อ 2007-06-01.
69. MacKinnon, GL; Parker, WA (1982). "Benzodiazepine withdrawal syndrome: a literature review and evaluation". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 9 (1): 19–33. doi:10.3109/00952998209002608. PMID 6133446.
70. (PDF). FDA. April 2007. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2008-03-07. สืบค้นเมื่อ 2007-10-03.
71. "Lorazepam: Patient Information Leaflet, UK, 1998". Genus Pharmaceuticals. 1998-01-21. สืบค้นเมื่อ 2007-05-14.
72. . Patient UK. 2006-10-25. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-09-27. สืบค้นเมื่อ 2007-05-14.
73. Baciewicz, AM; Chrisman, CR; Finch, CK; Self, TH (2008). "Update on rifampin and rifabutin drug interactions". American Journal of the Medical Sciences. 335 (2): 126–136. doi:10.1097/MAJ.0b013e31814a586a. PMID 18277121.
74. "Pharmacology of flumazenil". 1995. PMID 8693922. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
75. Contribution to the sensible use of benzodiazepines. Strassbourg: Council of Europe, Pompidou Group. 2002. ISBN .
76. Baselt, R (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 860–862.
77. Shaw, Leslie M. (2001). The Clinical Toxicology Laboratory: Contemporary Practice of Poisoning Evaluation (ภาษาอังกฤษ). Amer. Assoc. for Clinical Chemistry. p. 216. ISBN .
78. Ries, Richard K.; Miller, Shannon C.; Fiellin, David A. (2009). Principles of Addiction Medicine (ภาษาอังกฤษ). Lippincott Williams & Wilkins. p. 301. ISBN .
79. Mandrioli, R; Mercolini, L; Raggi, MA (2008). "Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective". Current Drug Metabolism. 9 (8): 827–844. doi:10.2174/138920008786049258. PMID 18855614.
80. Pompéia, S; Manzano, GM; Tufik, S; Bueno, OF (2005). "What makes lorazepam different from other benzodiazepines?". Journal of Physiology. 569 (Pt 2): 709, author reply 710. doi:10.1113/jphysiol.2005.569005. PMC 1464231. PMID 16322061.
81. Chouinard, G (2004). "Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound". Journal of Clinical Psychiatry. 65 (Suppl 5): 7–12. PMID 15078112.
82. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (March 2007). (v53 ed.). London: BMJ and RPS Pub. ISBN .
83. Nimmo, R; Ashton, CH (March 2007). "Benzodiazepine Equivalence Table". benzo.org.uk. สืบค้นเมื่อ 2007-05-13.
84. Ashton, CH (April 2007). . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-09-28. สืบค้นเมื่อ 2007-09-23.
85. . New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority. 1999-06-04. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-09-28. สืบค้นเมื่อ 2007-05-13.
86. Funderburk, FR; Griffiths, RR; McLeod, DR; Bigelow, GE; Mackenzie, A; Liebson, IA; Nemeth-Coslett, R (1988). "Relative abuse liability of lorazepam and diazepam: an evaluation in 'recreational' drug users". Drug and Alcohol Dependence. 22 (3): 215–222. doi:10.1016/0376-8716(88)90021-X. PMID 3234245.
87. Lackner, TE (2002). . Pharmacotherapy. 22 (3): 329–364. doi:10.1592/phco.22.5.329.33192. PMID 11898891. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2003-10-15.
88. Choudhery, V; Townend, W (2006). . Emergency Medicine Journal. 23 (6): 472–473. doi:10.1136/emj.2006.037606. PMC 2564351. PMID 16714516. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-10-14.
89. Henry, JC; Holloway, R (2006). (PDF). Evidence Based Medicine. 11 (2): 54. doi:10.1136/ebm.11.2.54. PMID 17213084. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2006-12-12.
90. Cock, HR; Schapira, AH (2002). . QJM. 95 (4): 225–231. doi:10.1093/qjmed/95.4.225. PMID 11937649. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-05-28.
91. Greenblatt, DJ; Schillings, RT; Kyriakopoulos, AA; Shader, RI; Sisenwine, SF; Knowles, JA; Ruelius, HW (1976). "Clinical pharmacokinetics of lorazepam. I. Absorption and disposition of oral 14C-lorazepam". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 20 (3): 329–341. doi:10.1002/cpt1976203329. PMID 8232.
92. Papini, O; Bertucci, C; da Cunha, SP; NA, dos Santos; Lanchote, VL (2006). "Quantitative assay of lorazepam and its metabolite glucuronide by reverse-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry in human plasma and urine samples". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 40 (2): 389–396. doi:10.1016/j.jpba.2005.07.033. PMID 16243469.
93. Herman, RJ; Van Pham, JD; Szakacs, CB (1989). "Disposition of lorazepam in human beings: enterohepatic recirculation and first-pass effect". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 46 (1): 18–25. doi:10.1038/clpt.1989.101. PMID 2743706.
94. Matthew, E; Andreason, P; Pettigrew, K; และคณะ (1995). "Benzodiazepine receptors mediate regional blood flow changes in the living human brain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (7): 2775–2779. Bibcode:1995PNAS...92.2775M. doi:10.1073/pnas.92.7.2775. PMC 42301. PMID 7708722.
95. Sybirska, E; Seibyl, JP; Bremner, JD; และคณะ (1993). "[¹²³I]Iomazenil SPECT imaging demonstrates significant benzodiazepine receptor reserve in human and nonhuman primate brain". Neuropharmacology. 32 (7): 671–680. doi:10.1016/0028-3908(93)90080-M. PMID 8395663.
96. McLean, MJ; Macdonald, RL (1988). "Benzodiazepines, but not beta-carbolines, limit high frequency repetitive firing of action potentials of spinal cord neurons in cell culture". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 244 (2): 789–795. PMID 2450203.
97. (PDF). Baxter International. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2007-05-07.
98. Yaucher, NE; Fish, JT; Smith, HW; Wells, JA (2003). "Propylene glycol-associated renal toxicity from lorazepam infusion". Pharmacotherapy. 23 (9): 1094–1099. doi:10.1592/phco.23.10.1094.32762. PMID 14524641.
99. American Academy of Hospice and Palliative Medicine, , Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American Academy of Hospice and Palliative Medicine, คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2013-09-01, สืบค้นเมื่อ 2013-08-01, which cites
    • Smith, T. J.; Ritter, J. K.; Poklis, J. L.; Fletcher, D.; Coyne, P. J.; Dodson, P.; Parker, G. (2012). "ABH Gel is Not Absorbed from the Skin of Normal Volunteers". Journal of Pain and Symptom Management. 43 (5): 961–966. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.05.017. PMID 22560361.
    • Weschules, D. J. (2005). "Tolerability of the Compound ABHR in Hospice Patients". Journal of Palliative Medicine. 8 (6): 1135–1143. doi:10.1089/jpm.2005.8.1135. PMID 16351526.
100. Braestrup, C; Squires, RF (1978). "Pharmacological characterization of benzodiazepine receptors in the brain". European Journal of Pharmacology. 48 (3): 263–270. doi:10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID 639854.
101. . non-benzodiazepines.org.uk. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2008-12-08. สืบค้นเมื่อ 2008-12-29.
102. Griffiths, RR; Johnson, MW (2005). "Relative abuse liability of hypnotic drugs: a conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds". Journal of Clinical Psychiatry. 66 (Suppl 9): 31–41. PMID 16336040.
103. . Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2006. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2014-03-16. สืบค้นเมื่อ 2014-02-21.
104. (PDF). Vienna: International Narcotics Control Board. August 2003. p. 7. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2005-12-05.
105. Labaton, S (2000-07-13). . The New York Times. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2007-10-14. สืบค้นเมื่อ 2007-05-14.

แหล่งข้อมูลอื่น

• inchem.org – Lorazepam data sheet
• benzo.org.uk – Ashton H. Benzodiazepines: How They Work And How to Withdraw. August 2002 (The "Ashton Manual").
• "Lorazepam". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.