อาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน

กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (อังกฤษ: Benzodiazepine withdrawal syndrome, Benzo withdrawal) เป็นกลุ่มอาการที่เกิดกับบุคคลผู้กินยาเบ็นโซไดอาเซพีนไม่ว่าจะเพื่อรักษาหรือเพื่อเสพติด เกิดติดยา แล้วลดยาหรือหยุดยา การเกิดติดยาแล้วตามด้วยผลคือกลุ่มอาการขาดยาโดยอาการบางอย่างอาจคงยืนเป็นปี ๆ อาจเกิดจากการกินยาตามแพทย์สั่ง มีอาการเป็นปัญหาการนอน, หงุดหงิด, ตึงเครียดและวิตกกังวลง่าย, เกิดตื่นตระหนก (panic attack), มือสั่น, ตัวสั่น, เหงื่อออก, ไม่มีสมาธิ, สับสนและมีปัญหาทางประชาน/ความคิด, ปัญหาความจำ, คลื่นไส้และขย้อนแห้ง (dry retching), น้ำหนักลด, ใจสั่น, ปวดหัว, กล้ามเนื้อตึงและปวด, ปัญหาการรับรู้ต่าง ๆ, ประสาทหลอน, ชัก, อาการโรคจิต และเสี่ยงฆ่าตัวตายเพิ่ม (ดูหัวข้อ "อาการ" ต่อไปสำหรับรายการเต็ม) อนึ่ง อาการเหล่านี้แปลกเพราะขึ้น ๆ ลง ๆ รุนแรงไม่เท่ากัน เป็นวันต่อวัน หรือสัปดาห์ต่อสัปดาห์ แทนที่จะค่อย ๆ ลดลงเป็นลำดับ (ปรากฏการณ์นี้เรียกในภาษาอังกฤษว่า "waves" และ "windows")

กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (Benzodiazepine withdrawal syndrome)
ชื่ออื่น	Benzo withdrawal
ไดแอซิแพมบางครั้งใช้รักษาอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน
สาขาวิชา	จิตเวช

มันอาจเป็นอาการรุนแรง ซับซ้อน และมักยืดเยื้อ การใช้ยาระยะยาว นิยามเป็นการกินทุกวันเป็นอย่างน้อย 3 เดือน ไม่ควรทำเพราะเสี่ยงติดยา, เสี่ยงต้องเพิ่มยา, เสี่ยงยาเกิดไม่มีผล, เสี่ยงอุบัติเหตุและหกล้มโดยเฉพาะในคนชรา และยังอาจเกิดปัญหาทางประชาน ทางประสาท และทางเชาวน์ปัญญา การใช้ยานอนหลับที่มีฤทธิ์สั้น ๆ แม้จะช่วยให้เริ่มนอนหลับ แต่ก็มีผลเสียต่อการนอนครึ่งที่สองเพราะผลการขาดยา

อาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนอาจรุนแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิต เช่น การชัก โดยเฉพาะเมื่อลดยาเร็วเกินไปหลังจากใช้ในขนาดมาก ๆ หรือเป็นระยะยาว อาการขาดยารุนแรงก็ยังสามารถเกิดเมื่อค่อย ๆ ลดยา หรือในบุคคลที่กินยาน้อยเป็นระยะสั้น ในสัตว์ทดลอง นี่เกิดแม้เมื่อใช้ยาขนาดมาก ๆ เพียงครั้งเดียว บุคคลจำนวนน้อยจะประสบกับอาการยืดเยื้อ (protracted) โดยมีอาการไม่ถึงกับกับรุนแรง (sub-acute) เป็นเวลาหลายเดือนหรือหลายปีหลังจากหยุดยา โอกาสเช่นนี้สามารถลดได้โดยให้ค่อย ๆ ลดยาอย่างช้า ๆ

การได้ยาเป็นประจำทำให้ประสาทปรับตัวต้านฤทธิ์ของยา ก่อการชินยา (tolerance) และติดยา (dependence) แม้จะกินยาในระดับรักษา แต่การกินยานาน ๆ ก็อาจก่ออาการขาดยาโดยเฉพาะในระหว่างมื้อยา และเมื่อหยุดยาหรือลดขนาดยา อาการขาดยาอาจปรากฏแล้วคงยืนจนกระทั่งร่างกายปรับตัวได้ อาการที่เด้งกลับมาอีก (rebound symptom) อาจเหมือนกับอาการที่ตอนแรกใช้ยาระงับ หรืออาจเป็นอาการเพราะหยุดใช้ยา ในกรณีรุนแรง การขาดยาอาจเพิ่มปัญหาหรือคล้ายกับปัญหาทางจิตเวชหรือปัญหาทางการแพทย์ที่รุนแรง เช่น อาการฟุ้งพล่าน โรคจิตเภท และการชักโดยเฉพาะเมื่อใช้ยาในขนาดมาก การไม่เข้าใจว่าเป็นอาการขาดยาอาจทำให้วินิจฉัยอย่างผิด ๆ ว่าต้องให้เบ็นโซไดอาเซพีน ทำให้หยุดยาไม่สำเร็จเพราะกลับไปใช้ยาต่อ บ่อยครั้งในขนาดที่มากขึ้น ๆ การเข้าใจปฏิกิริยาแบบขาดยา การเลือกใช้กลยุทธ์เป็นรายบุคคลขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการบวกกับวิธีอื่น ๆ เช่น ให้กำลังใจหรือมีกลุ่มสนับสนุนให้หยุดเบ็นโซไดอาเซพีน ล้วนเพิ่มอัตราการหยุดยาได้

อาการ

ผลการขาดยาเนื่องกับหยุดใช้ยาระงับประสาทหรือยานอนหลับ (sedative-hypnotics) เช่น เบ็นโซไดอาเซพีน บาร์บิเชอริต หรือแอลกอฮอล์ อาจทำให้มีภาวะแทรกซ้อนอย่างรุนแรง ซึ่งอาจจัดเป็นอันตรายยิ่งกว่าการขาดยากลุ่มโอปิออยด์ โดยคนไข้ก็มักไม่ได้รับคำแนะนำและการสนับสนุนเพื่อหยุดยา อาการขาดยาบางอย่างจะคล้ายกับอาการดั้งเดิมที่หมอสั่งยาเพื่อระงับ และอาจเป็นเพียงชั่วคราวหรือเป็นอย่างยืดเยื้อ อาการเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตยาวอาจเกิดช้าจนถึง 3 อาทิตย์แม้อาการเนื่องกับยาที่มีฤทธิ์สั้นอาจเกิดตั้งแต่เนิ่น ๆ โดยปกติใน 24-48 ชม. อาการที่เกิดจากการหยุดใช้ยาขนาดน้อยอาจไม่ต่างอย่างสำคัญกับเมื่อใช้ยาขนาดมาก แต่ก็มักหนักกว่าเมื่อใช้ยาในขนาดมาก

เมื่อติดแล้ว อาจเกิดอาการขาดยาที่มีแบบ 3 อย่างคือ reemergence, rebound withdrawal (อาการเด้ง) และ interdose withdrawal แบบ reemergence เป็นการได้คืนอาการของโรคที่หมอสั่งยาเพื่อระงับ เทียบกับอาการเด้งซึ่งเป็นการได้คืนอาการของโรคแต่ในระดับที่รุนแรงกว่า และ interdose withdrawal ซึ่งฤทธิ์ยาที่กินก่อนหมดไปแล้วเกิดวงจรอาการขาดยาใหม่ ซึ่งจะหายไปเมื่อกินยาต่อมา แต่หลังจากหมดฤทธิ์ยานั้นก็จะเกิดวงจรการขาดยาใหม่อีก อาการขาดยาระหว่างกินยานี้จึงเรียกว่า interdose withdrawal ซึ่งถ้าไม่รักษาให้ดีอาจเกิดซ้ำ ๆ อย่างไม่หยุดหย่อน โดยอาจรักษาด้วยยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตนาน เช่น ไดแอซิแพม เพราะฤทธิ์ยาจะไม่หมดไปในระหว่างมื้อยา

อาการขาดยาอาจปรากฏหลังลดขนาดยา อาการรวมทั้งนอนไม่หลับ วิตกกังวล เป็นทุกข์ น้ำหนักลด เวียนหัว เหงื่อออกกลางคืน สั่น กล้ามเนื้อกระตุก เสียการสื่อความ (aphasia) ตื่นตระหนก (panic attack) ซึมเศร้า ความจริงวิปลาส (derealization) หวาดระแวง อาหารไม่ย่อย ท้องร่วง กลัวแสง (photo phobia) เป็นต้น และมักเกิดเพราะใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์สั้น เช่น triazolam อาการตอนกลางวันอาจเกิดหลังระยะหลายวันหรือหลายสัปดาห์ที่ได้ใช้เบ็นโซไดอาเซพีนทุกคืน โดยยานอนหลับใหม่กลุ่ม z-drug เช่น zopiclone ก็มีผลเช่นกัน

การนอนไม่หลับแบบเป็นอาการเด้ง (rebound) เนื่องกับขาดยาจะแย่กว่าอาการเบื้องต้น ซึ่งตามงานศึกษาขนาดเล็ก (n=18) ปี 1991 อาจเกิดกับยาชนิดที่ร่างกายกำจัดได้เร็วแม้เมื่อใช้เพียงระยะสั้น ๆ และเว้นระยะรวมทั้ง triazolam (ครึ่งชีวิตที่ 1.5-5.5 ชม.) และ temazepam (ครึ่งชีวิตที่ 8-20 ชม.)

อาการต่อไปนี้อาจเกิดหลังลดยาทั้งแบบค่อย ๆ ลดหรือลดกะทันหัน

• นั่งไม่ติดที่ (akathisia)
• กายใจไม่สงบ (agitation) และวิตกกังวล โดยอาจเกิดอาการกลัว (terror) และตื่นตระหนก (panic attack)
• ตามัว
• เจ็บหน้าอก
• บุคลิกวิปลาส และความจริงวิปลาส (รู้สึกเหมือนอยู่ในโลกไม่จริง)
• ความซึมเศร้า (อาจรุนแรง) โดยอาจคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตาย
• รูม่านตาขยาย
• เวียนหัว
• ปากแห้ง/คอแห้ง
• อารมณ์ละเหี่ย (dysphoria)
• ความดันเลือดสูงขึ้น
• ล้าและอ่อนเพลีย
• ปัญหาทางเดินอาหาร (รวมคลื่นไส้ ท้องร่วง อาเจียน)
• ปัญหาการได้ยิน
• ปวดศีรษะ
• ร้อน ๆ หนาว ๆ
• จมูกไวมาก (hyperosmia)
• ความดันโลหิตสูง
• ประสาทหลอนเมื่อจะตื่นหรือจะหลับ (hypnagogic hallucination)
• โรคคิดว่าตนป่วย (hypochondriasis)
• ไวสัมผัสเพิ่ม
• ปัสสาวะถี่ขึ้น
• นอนไม่หลับ
• ความจำหรือสมาธิไม่ดี
• เบื่ออาหารและน้ำหนักลด
• เสียการสื่อความ (aphasia) อย่างอ่อน ๆ จนถึงปานกลาง
• อารมณ์แปรปรวน
• กล้ามเนื้อกระตุก ตะคริว ไม่สบาย หรือ fasciculation (กล้ามเนื้อกระตุกเหตุกลุ่มใยกล้ามเนื้อที่อยู่ติด ๆ กัน)
• ฝันร้าย
• โรคย้ำคิดย้ำทำ
• ความรู้สึกทางสัมผัสเพี้ยน (paraesthesia)
• หวาดระแวง (paranoia)
• เหงื่อออก
• กลัวแสง (photophobia)
• หน้ามืด/ความดันต่ำเมื่อลุก (postural hypotension)
• การหลับในช่วง REM นาน ถี่ และลึกขึ้น (REM sleep rebound)
• ขาอยู่ไม่เป็นสุข (restless legs syndrome) คือต้องขยับขาอย่างผิดปกติ
• ข้อตึง (stiffness)
• ปัญหาการรู้รสและกลิ่น
• หัวใจเต้นเร็ว
• เสียงในหู
• อาการสั่น (tremor)
• ปัญหาการเห็น

การหยุดยาอย่างกะทันหันอาจก่ออาการรุนแรงกว่าดังต่อไปนี้

• อาการเคลื่อนไหวน้อยหรือมากเกิน (catatonia) ซึ่งอาจทำให้ถึงตาย
• สับสน
• ชัก ซึ่งอาจทำให้ถึงตาย
• โคม่า(น้อย)
• สั่นเพ้อเหตุขาดสุรา (delirium tremens)
• ไข้สูง
• ฟุ้งพล่าน (เมเนีย)
• อาการคล้ายกับ neuroleptic malignant syndrome (NMS) (น้อย) ซึ่งเกิดเป็นปฏิกิริยาต่อยารักษาโรคจิต มีอาการรวมทั้งไข้สูง สับสน กล้ามเนื้อแข็งตึง ความดันไม่สม่ำเสมอ เหงื่อออก และหัวใจเต้นเร็ว
• ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)
• อาการโรคจิต (psychosis)
• คิดฆ่าตัวตาย หรือฆ่าตัวตาย
• รุนแรงหรือดุ

เมื่ออาการขาดยามีต่อไปเรื่อย ๆ คนไข้มักพบว่า สุขภาพกายและจิตดีขึ้นโดยมีอารมณ์ดีขึ้นและการทำงานทางประชาน/ความคิดอ่านดีขึ้น

กลไก

การปรับตัวทางประสาทแล้วก่อการชินยา (tolerance) การติดยา (dependence) และการขาดยา (withdrawal) รวมระบบประสาทที่ใช้สารสื่อประสาทแบบกาบา (GABAergic) และกลูตาเมต (glutamatergic)กรดแกมมาอะมิโนบิวทีริก (กาบา) เป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้ง (inhibitory) ตัวสำคัญในระบบประสาทกลาง ไซแนปส์ในระบบประสาทกลางราว ๆ 1/4 จนถึง 1/3 ใช้สารสื่อประสาทนี้ กาบาอำนวยให้ไอออนคลอไรด์ไหลเข้าเซลล์ประสาทผ่านช่องไอออนคลอไรด์ที่เปิดปิดโดยลิแกนด์ (ligand-gated chloride channel) ซึ่งเรียกว่าหน่วยรับกาบา_A (GABA_A receptor) ซึ่งทำให้ศักย์ข้ามเยื่อหุ้มเซลล์เพิ่มขั้ว (hyperpolarize) ยับยั้งการลดขั้ว (depolarize) แล้วทำให้เซลล์ส่งกระแสประสาท (แบบ post-synaptic) ในอัตราที่ลดลง ยาเบ็นโซไดอาเซพีนจะเพิ่มฤทธิ์ (potentiate) ของกาบา โดยเข้ายึดกับหน่วยย่อย (subunit) α และ γ ของ 5-subunit receptor แล้วเพิ่มความถี่การเปิดของช่องไอออนคลอไรด์ที่เปิดปิดโดยกาบาเมื่อมีกาบา

เมื่อการเพิ่มฤทธิ์เช่นนี้คงอยู่เนื่องกับการใช้ยาระยะยาว ประสาทก็จะปรับตัวซึ่งทำให้ระบบประสาทที่ใช้กาบาตอบสนองลดลง ที่แน่นอนแล้วก็คือ โปรตีนอันเป็นหน่วยรับกาบา_Aที่ผิวเซลล์เปลี่ยนไปโดยตอบสนองต่อการถูกกับกาบา เช่น อัตราผันเวียน (turnover) เปลี่ยนไป เหตุผลที่แน่นอนว่าทำไมจึงตอบสนองลดลงยังไม่ชัดเจนแต่การลดจำนวนหน่วยรับ (down-regulation) เห็นในแค่บางที่เช่นใน pars reticulata of the substantia nigra ในสมองส่วนกลาง แต่การลดจำนวนหรือการกลืนหน่วยรับ (down-regulation/internalization) ก็ดูว่าไม่ใช่กลไกหลักที่ตำแหน่งอื่น ๆ มีหลักฐานสนับสนุนสมมติฐานอื่น ๆ รวมทั้งการเปลี่ยนแปลงของ receptor conformation, การเปลี่ยนแปลงของการผันเวียน (turnover) การนำไปใช้ใหม่ (recycling) หรืออัตราการผลิต, ระดับปฏิกิริยาฟอสฟอรีเลชันและการแสดงออกของหน่วยรับ, องค์ประกอบของหน่วยย่อย, กลไกลดการเชื่อมต่อกันระหว่างกาบากับจุดรับเบ็นโซไดอาเซพีน, การลดการผลิตกาบา และการทำงานของระบบประสาทที่ใช้กลูตาเมต (glutamatergic) เพิ่มขึ้นเพื่อทดแทน มีสมมติฐานรวมแบบที่ระบุการกลืนหน่วยรับ ตามด้วยการเลือกสลายหน่วยย่อยบางอย่างของหน่วยรับ แล้วเริ่มการทำงานในนิวเคลียสของเซลล์เพื่อเปลี่ยนการถอดรหัสยีนของหน่วยรับ

ทฤษฎีติดสารทั่วไปสมมุติว่าเมื่อยาที่ติดหมดจากสมองแล้ว การปรับตัวทางประสาทเหล่านี้ก็จะปรากฏ ทำให้เซลล์ประสาทเร้าได้อย่างไม่มีการต่อต้าน กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทแบบเร้าที่มีมากสุดในระบบประสาทของสัตว์มีกระดูกสันหลัง การเร้าประสาทเหตุกลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นเมื่อขาดยาอาจทำให้ระบบประสาทกลางไวยิ่งขึ้น หรือเกิดปรากฏการณ์ kindling ทำให้การทำงานทางประชานแย่ลง อาการแย่ลง และอาการขาดยาในครั้งต่อ ๆ มาแย่ยิ่งขึ้น ๆ บุคคลที่มีประวัติเกิดอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนพบว่า มีโอกาสหยุดยาได้ในครั้งต่อ ๆ ไปน้อยลง

การวินิจฉัย

ในกรณีรุนแรง ปฏิกิริยาขาดยาหรืออาการขาดยาแบบยืดเยื้ออาจเหมือนอาการหรือทำให้อาการทางจิตเวชหรือทางสุขภาพอื่น ๆ แย่ลง เช่น อาการฟุ้งพล่าน โรคจิตเภท โรคซึมเศร้าผสมกับความหงุดหงิด (agitated depression) โรคตื่นตระหนก โรควิตกกังวลไปทั่ว (generalized anxiety disorder) และการชักแบบซับซ้อนที่ซีกสมองข้างหนึ่ง (complex partial seizures) และถ้ากินในขนาดสูง โรคลมชัก การไม่เข้าใจว่าเป็นอาการเนื่องกับการหยุดยาอาจทำให้เข้าใจผิดว่าควรใช้เบ็นโซไดอาเซพีน ซึ่งก็จะทำให้หยุดยาไม่ได้เพราะกลับไปกินยาใหม่ โดยมักจะในขนาดมากกว่า เมื่อเกิดอาการขาดยา โรคที่เคยเป็นอยู่หรือเหตุอื่น ๆ ก็มักจะไม่ดีขึ้น แต่อาการเกี่ยวกับการขาดยาแบบยืดเยื้อจะค่อย ๆ ดีขึ้นในเดือนต่อ ๆ มา อาการอาจไม่มีเหตุทางจิตและอาจรุนแรงขึ้น ๆ ลง ๆ ดีบ้างแย่บ้างจนกระทั่งหาย

การป้องกัน

หนังสืออ้างอิงเกี่ยวกับยาของสหราชอาณาจักรคือ British National Formulary ระบุว่า การค่อย ๆ ลดยาเบ็นโซไดอาเซพีนดีกว่าการลดยาเร็วเกินไปโดยเรื่องเล่า การลดอัตราอย่างช้า ๆ อาจลดความเสี่ยงการเกิดอาการรุนแรงแบบยืดเยื้อ

เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตยาว เช่น ไดแอซิแพม (20-100 ชม.) หรือ chlordiazepoxide (5-30 ชม. สำหรับเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์คือ nordazepam และ 36-200 ชม. สำหรับเมแทบอไลต์อื่น ๆ รวมทั้ง oxazepam) มักเลือกใช้ไม่ให้เกิดอาการเด้ง (rebound) ยาเหล่านี้มีขายในขนาดต่าง ๆ ที่มีฤทธิ์น้อย บางคนอาจมีอาการไม่เสถียรเมื่ออยู่ระหว่างมื้อยา แม้อัตราการลดยาจะได้ลดลงแล้ว คนเช่นนี้อาจต้องอดทนเพราะจะไม่รู้สึกดีขึ้นจนกระทั่งได้ยุติยาเป็นระยะเวลาหนึ่งแล้ว

การรักษา

chlordiazepoxide บางครั้งใช้แทนไดแอซิแพมเพื่อรักษาอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน เหมือนกับไดแอซิแพม มันมีครึ่งชีวิตที่ยาว และมีเมแทบอไลต์ซึ่งมีฤทธิ์ระยะยาว

การรักษาการติดเบ็นโซไดอาเซพีนจะพิจารณาอายุ โรคที่เป็นร่วมกัน และการทำงานทางเภสัชวิทยาของยา นอกเหนือจากการค่อย ๆ ลดขนาดยา การรักษาทางจิตวิทยาอาจมีประโยชน์เล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญหลังจากหยุดยาและเมื่อติดตาม การรักษาทางจิตวิทยาที่ได้ศึกษารวมทั้งการฝึกผ่อนคลาย การปรับความคิดและพฤติกรรมสำหรับโรคนอนไม่หลับ การตรวจสอบตนเองเรื่องการบริโภคและอาการ การตั้งเป้าหมาย การรักษาอาการขาดยา และการรับมือกับความวิตกกังวล

ไม่มีวิธีการมาตรฐานเพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน ถ้ามีแรงจูงใจพอและใช้วิธีที่สมควร เกือบทุกคนสามารถหยุดกินยาได้ แต่การมีอาการเป็นระยะยาวและรุนแรงอาจทำให้การมีคู่ชีวิตหรือธุรกิจล้มเหลว อาจทำให้ล้มละลาย อาจต้องเข้า รพ. และผลร้ายแรงที่สุดก็คือการฆ่าตัวตาย ดังนั้น ไม่ควรบังคับผู้ใช้ยาในระยะยาวให้เลิกยาโดยไม่ต้องการ

การหยุดยาเร็วเกินไป การไม่อธิบาย การไม่ให้กำลังใจว่าเป็นอาการขาดยาที่ชั่วคราว อาจทำให้บางคนตื่นตระหนกหรือกลัวว่ากำลังเป็นบ้า โดยบางคนอาจเกิดอาการคล้ายกับความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD) การค่อย ๆ ลดยาบวกกับการได้กำลังใจจากครอบครัว, เพื่อน และคนไข้อื่น ๆ ทำให้ได้ผลดีขึ้น ตามงานทบทวนเป็นระบบแบบคอเคลนปี 2015 การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) กับการค่อย ๆ ลดยามีประสิทธิผลให้งดยาดีกว่าการค่อย ๆ ลดยาอย่างเดียวในระยะสั้น (ติดตามที่ 4 สัปดาห์และ 3 เดือนหลังรักษา) แต่ผลไม่คงยืนหลังจาก 6 เดือน

ยา

แม้การให้ยาแทนดูเหมือนจะมีอนาคต แต่หลักฐานที่มีก็ไม่พอสนับสนุนให้ใช้ งานศึกษาบางงานพบว่า การแทนยาอย่างกะทันหันมีประสิทธิผลน้อยกว่าการค่อย ๆ ลดขนาดยา และมีงานศึกษาเพียง 3 งานที่พบประโยชน์ในการให้เมลาโทนิน, paroxetine (เป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI), trazodone (เป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม Serotonin antagonist and reuptake inhibitor) หรือ valproate (เป็นยาปกติเพื่อรักษาโรคชัก โรคอารมณ์สองขั้ว และเพื่อป้องกันไมเกรน) บวกกับการค่อย ๆ ลดยา

• ยาระงับอาการทางจิตทั่วไปไร้ผลสำหรับอาการโรคจิตที่เนื่องกับการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน ควรเลี่ยงใช้ยาระงับอาการทางจิตเมื่อกำลังหยุดยาเพราะมักจะทำให้อาการขาดยาแย่ลง รวมทั้งการชัก ยาระงับอาการทางจิตบางอย่างเสี่ยงสูงกว่าเมื่อกำหลังหยุดยาโดยเฉพาะ clozapine, olanzapine หรือยากลุ่ม phenothiazines (เช่น chlorpromazine) ที่มีฤทธิ์น้อย เพราะอาจทำให้ชักง่ายขึ้น (คือลดขีดเริ่มชัก) และทำให้อาการขาดยาแย่ลง ดังนั้นถ้าใช้ ต้องระมัดระวังเป็นอย่างยิ่ง
• บาร์บิเชอริตอาจก่ออาการชินกับกันและกัน (cross tolerant) กับเบ็นโซไดอาเซพีนได้ จึงควรเลี่ยงโดยทั่ว ๆ ไป แต่ก็สามารถใช้บาร์บิเชอริตคือ เฟโนบาร์บิทอล (phenobarbital) ได้เพราะปลอดภัยโดยเปรียบเทียบ ดูด้านล่าง
• เบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาที่ก่ออาการชินกับกันและกันควรหลีกเลี่ยงหลังจากเลิกใช้ยา ไม่เว้นแม้แต่การใช้เป็นครั้งเป็นคราว ซึ่งรวม Z-drugs ที่ไม่ใช่เบ็นโซไดอาเซพีน เพราะมีกลไกการทำงานเหมือนกัน ความชินกับเบ็นโซไดอาเซพีนพบว่ายังมีอยู่ใน 4 เดือนจนถึง 2 ปีหลังจากเลิกใช้ขึ้นอยู่กับสภาพชีวเคมีของบุคคล การได้เบ็นโซไดอาเซพีนอีกปกติจะมีผลให้ชินยาและเกิดอาการขาดยาอีก
• บูโพรพิออน ซึ่งใช้โดยหลักเป็นยาแก้ซึมเศร้าและช่วยงดสูบบุหรี่ ห้ามใช้ในบุคคลที่เกิดอาการขาดยาจากเบ็นโซไดอาเซพีนหรือสารระงับประสาท-สารทำให้นอนหลับอื่น ๆ (เช่น แอลกอฮอล์) เพราะเสี่ยงชักสูงขึ้น
• การให้เพิ่ม buspirone (ปกติเป็นยาแก้วิตกกังวล) ไม่พบว่าช่วยให้งดเบ็นโซไดอาเซพีนได้สำเร็จในอัตราสูงขึ้น
• กาเฟอีนอาจทำให้อาการขาดยาแย่ลงเพราะเป็นยากระตุ้น งานศึกษาในสัตว์อย่างน้อยงานหนึ่งแสดงว่า การเฟอีนควบคุมจุดรับเบ็นโซไดอาเซพีนที่หน่วยรับโดยส่วนหนึ่ง และทำให้ชักง่ายขึ้น (ลดขีดเริ่มชัก)
• คาร์บามาเซพีนซึ่งเป็นยากันชักดูเหมือนจะมีผลเพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน แต่งานวิจัยก็จำกัด และดังนั้น ในปัจจุบัน ผู้เชี่ยวชาญจึงยังไม่อาจแนะนำให้ใช้ในอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน
• เอทานอลซึ่งเป็นแอลกอฮอลประเภทหลักในเครื่องดื่มมึนเมา แม้จะใช้ตั้งแต่เบา ๆ จนถึงปานกลาง พบว่าสามารถพยากรณ์การหยุดยาไม่ได้อย่างสำคัญ เพราะมันก่ออาการชินกับกันและกันกับเบ็นโซไดอาเซพีน
• ฟลูมาเซนิล (flumazenil) ซึ่งเป็นยากลุ่ม selective benzodiazepine receptor antagonist (สารปฏิปักษ์หน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนอย่างเฉพาะเจาะจง) พบว่าช่วยกระตุ้นการคืนสภาพจากการชินยาแล้วทำให้หน่วยรับทำงานเป็นปกติ แต่ต้องวิจัยเป็นการทดลองแบบสุ่มเพื่อแสดงบทบาทในการรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน เพราะฟลูมาเซนิลกระตุ้นการเพิ่มหน่วยรับและการคืนสภาพจากกระบวนการ uncoupling ของหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนจากหน่วยรับกาบา_A และดังนั้น จึงกลับสภาพการชินยา ลดอาการขาดยา และลดอัตราการกลับไปติดยาอีก แต่เพราะมีประสบการณ์และงานวิจัยที่จำกัดเทียบกับความเสี่ยง วิธีการรักษาด้วยฟลูมาเซนิลจึงยังสรุปไม่ได้และจะทำแต่ใน รพ. ที่หมอคอยดูแลอยู่เท่านั้น

ฟลูมาเซนิลพบว่าดีกว่ายาหลอกเพื่อลดความดุร้ายในคนไข้ที่เลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลา 4-266 สัปดาห์แล้ว ซึ่งแสดงนัยว่า ฟลูมาเซนิลอาจมีบทบาทในการรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้อ

มีงานศึกษาปี 1992 ถึงผลของฟลูมาเซนิลต่ออาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนที่ยืดเยื้อ ผู้ร่วมการทดลองเลิกใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลาระหว่าง 1 เดือนถึง 5 ปี แต่ทั้งหมดรายงานว่ามีอาการขาดยาในระดับต่าง ๆ กันที่ยืดเยื้อ อาการรวมทั้งความคิดไม่แจ่มใส เหนื่อย อาการทางกล้ามเนื้อเช่นตึงคอ บุคลิกวิปลาส ตะคริว สั่น และปัญหาาการรับรู้ที่เฉพาะต่ออาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน คือ การรู้สึกเหมือนถูกเข็มทิ่ม ผิวไหม้ เจ็บ และความรู้สึกบิดเบือนเกี่ยวกับร่างกายที่เป็นอัตวิสัย การให้ฟลูมาเซนิลทางเส้นเลือดระหว่าง 0.2-2 ม.ก. พบว่าลดอาการเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ได้ยาหลอก นี่น่าสนใจเพราะสารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นยาที่ไม่มีผลทางคลินิก ผู้วิจัยเสนอว่า คำอธิบายที่เป็นไปได้มากสุด็คือการใช้เบ็นโซไดอาเซพีนในอดีตแล้วเกิดชินยา เป็นการล็อกโครงรูป (conformation) ของคอมเพล็กซ์หน่วยรับ GABA-BZD ให้อยู่ในรูปแบบ inverse agonist conformation และดังนั้นสารปฏิปักษ์คือฟลูมาเซนิลจึงแก้ให้หน่วยรับกลับมาเป็นเหมือนเดิม ในงานศึกษานี้ ฟลูมาเซนิลพบว่าเป็นวิธีการรักษาอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้ออย่างมีประสิทธิผล แต่ก็ต้องทำงานวิจัยเพิ่มขึ้น งานศึกษาปี 1997 ในประเทศสวีเดนพบผลเช่นกันในคนไข้ที่มีอาการขาดยาแบบยืดเยื้อ

ในปี 2007 บริษัทผลิตฟลูมาเซนิลคือฮอฟฟ์แมน-ลา โรชรับว่ามีกลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้อ แต่ก็ไม่ได้แนะนำให้รักษาด้วยฟลูมาเซนิล

• ยาปฏิชีวนะ fluoroquinolone พบว่าเพิ่มความชุกความเป็นพิษต่อระบบประสาทกลางจากร้อยละ 1 ในกลุ่มประชากรทั่วไปเป็นร้อยละ 4 ในกลุ่มประชากรที่ติดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือที่กำลังเลิกยา นี่น่าจะเป็นเพราะฤทธิ์เป็นปฏิปักษ์ต่อกาบาเพราะพบว่า มันเข้าไปแทนที่เบ็นโซไดอาเซพีนที่จุดยึดของเบ็นโซไดอาเซพีนกับหน่วยรับ ฤทธิ์ปฏิปักษ์เช่นนี้สามารถก่ออาการขาดยาอย่างรุนแรง ซึ่งคงยืนเป็นอาทิตย์ ๆ หรือเป็นเดือน ๆ ก่อนจะหายไป อาการรวมทั้งความซึมเศร้า, ความวิตกกังวล, อาการโรคจิต, หวาดระแวง, นอนไม่หลับอย่างรุนแรง, ความรู้สึกทางสัมผัสเพี้ยน, มีเสียงในหู, ไวแสงและเสียง, สั่น, ชักแบบ status epilepticus ยาปฏิชีวนะแบบ fluoroquinolone ควรเป็นข้อห้ามใช้สำหรับคนที่ติดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือกำลังเลิกยายาแก้อักเสบชนิดไม่ใช่สเตอรอยด์ (NSAID) มีฤทธิ์ปฏิปักษ์ต่อกาบาและงานวิจัยในสัตว์แสดงว่า อาจแทนที่เบ็นโซไดอาเซพีนที่จุดยึดของมันที่หน่วยรับ และการทานยา NSAID รวมกับ fluoroquinolone ก็เพิ่มฤทธิ์ปฏิปักษ์ต่อกาบา พิษของกาบา การชัก และผลไม่พึงประสงค์รุนแรงอื่น ๆ อย่างสำคัญ
• มีงานวิจัยทีใช้ยาแก้วิตกกังวล imidazenil (เป็นยาอนุพัทธ์ของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน) เพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน แต่ปัจจุบันก็ยังไม่ได้ใช้รักษา
• imipramine เป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic antidepressant และพบว่าเพิ่มอัตราการเลิกยาได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
• การเพิ่มเมลาโทนินพบว่า เพิ่มอัตราการเลิกยาได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับคนที่นอนไม่หลับ
• เฟโนบาร์บิทอล (เป็นบาร์บิเชอริตประเภทหนึ่ง) ได้ใช้ใน "ศูนย์เลิกยา" หรือในแผนกคนไข้ภายในเพื่อป้องกันการชักเมื่อเลิกเบ็นโซไดอาเซพีนอย่างรวดเร็วหรืออย่างทันที คือจะให้เฟโนบาร์บิทอลแล้วหลังจากนั้นค่อย ๆ ลดเฟโนบาร์บิทอลในระยะ 1-2 อาทิตย์ โดยมักเลือกลดเฟโนบาร์บิทอลให้ช้ากว่านี้ ในงานศึกษาแบบเปรียบเทียบ การลดยาเบ็นโซไดอาเซพีนอย่างรวดเร็วพบว่าได้ผลดีกว่าการลดยาเฟโนบาร์บิทอลอย่างรวดเร็ว
• pregabalin (ปกติใช้รักษาโรคลมชัก ความเจ็บปวดเหตุโรคเส้นประสาท ไฟโบรไมอัลเจีย และโรควิตกกังวลแบบเป็นไปทั่ว) อาจช่วยลดความรุนแรงของอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน และลดความเสี่ยงการกลับไปติดยาอีก
• การให้ฮอร์โมนโพรเจสเทอโรนพบว่า ไม่ได้ผลรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีน
• โพรพาโนลอล (ซึ่งปกติใช้รักษาความดันโลหิตสูง) ไม่พบว่าเพิ่มอัตราการหยุดยาได้อย่างสำเร็จ
• ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI พบว่า มีประโยชน์น้อยมากเพื่อรักษาอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีน
• trazodone (ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม serotonin antagonist and reuptake inhibitor) ไม่พบว่าเพิ่มอัตราการหยุดยาได้อย่างสำเร็จ

การรักษาใน รพ.

การเข้ารักษาในแผนกคนไข้ภายในในสถานพยาบาลเพื่อเลิกยาอาจไม่สมควรสำหรับคนที่ชินยาหรือติดยาเมื่อกินยาตามแพทย์สั่ง เทียบกับที่ใช้เป็นยาเสพติด เพราะการส่งต่อให้เป็นผู้ป่วยภายในเช่นนี้อาจก่อความบอบช้ำทางจิตใจสำหรับผู้ไม่ได้เสพเป็นยาเสพติด

พยากรณ์โรค

งานวิเคราะห์อภิมานปี 2006 พบหลักฐานให้ใช้การรักษาเป็นขั้นตอน คือ แทรกแซงโดยน้อยเป็นขั้นแรก (เช่น ส่งจดหมายให้คำแนะนำ หรือพบกับคนไข้เป็นจำนวนมากและแนะนำให้เลิก) ตามด้วยการค่อย ๆ เลิกยาอย่างเป็นระบบโดยไม่มีการรักษาอื่นเพิ่มถ้าขั้นแรกไม่สำเร็จการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) เพิ่มอัตราหยุดเบ็นโซไดอาเซพีนสำหรับคนไข้โรคตื่นตระหนก, เมลาโทนินสำหรับโรคนอนไม่หลับ และยาฟลูมาเซนิลหรือ sodium valproate สำหรับการใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานานแบบทั่วไป งานศึกษาที่ติดตามคนไข้ต่อมาอีก 10 ปีพบว่า คนไข้เกินกว่าครึ่งที่เลิกยาสำเร็จหลังจากใช้เป็นเวลานานยังอดยาได้ 2 ปีต่อมา และถ้าสามารถอดยาได้ถึง 2 ปี ก็จะยังสามารถอดยาได้เมื่อติดตามที่ 10 ปี งานศึกษาหนึ่งพบว่า หลังจากอดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหลังใช้ในระยะยาว ปัญหาทางประชาน ทางประสาท และทางเชาวน์ปัญญาก็คืนกลับสู่สภาพปกติ

คนที่มีโรคทางจิตเวชมาก่อนมีอัตราความสำเร็จคล้ายกันด้วยการค่อย ๆ ลดยาเมื่อติดตามที่ 2 ปี และการเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนก็ไม่ได้เพิ่มการใช้ยาแก้ซึมเศร้า

กระบวนการเลิกยา

การเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์สั้นหรือปานกลางอาจยากเกิน เพราะความรุนแรงของอาการเด้ง (rebound) ที่มีในระหว่างการกินยา อนึ่ง เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์ระยะสั้นดูเหมือนจะมีอาการขาดยาที่รุนแรงกว่า เพราะเหตุนี้ การเลิกยาบางครั้งจึงเริ่มด้วยการแทนที่ยาฤทธิ์สั้นด้วยยาฤทธิ์ยาว เช่น ไดแอซิแพมหรือ chlordiazepoxide และก็จะค่อย ๆ ลดขนาดที่ให้แบบเทียบเท่ากันได้ แต่การไม่ได้ให้ในขนาดที่ถูกต้อง (ในขนาดที่เทียบเท่ากันได้ คือ equivalent) อาจก่อปฏิกิริยาขาดยาอย่างรุนแรง เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตเกิน 24 ชม. รวม chlordiazepoxide, ไดแอซิแพม, clobazam, คโลนาเซแพม, chlorazepinic acid, ketazolam, medazepam, nordazepam และ prazepam เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตน้อยกว่า 24 ชม. รวม alprazolam, bromazepam, brotizolam, flunitrazepam, loprazolam, ลอราเซแพม, lormetazepam, มิดาโซแลม, nitrazepam, oxazepam และ temazepam

ความเห็นพ้องทั่วไปของแพทย์ก็คือให้ลดขนาดลงช้า ๆ เป็นเวลาหลายอาทิตย์ เช่น 4 สัปดาห์หรือยิ่งกว่าสำหรับไดแอซิแพมมากกว่า 30 ม.ก./วัน โดยอัตราการลดจะกำหนดด้วยการอดทนอาการได้ของคนไข้ อัตราการลดที่แนะนำเริ่มจากร้อยละ 50 ของขนาดยาที่คนไข้กินประมาณทุก ๆ อาทิตย์ จนถึงร้อยละ 10-25 ของขนาดที่กินทุก ๆ 2 อาทิตย์ ยกตัวอย่างเช่น โพรโทคอลเฮเทอร์แอชตัน (Heather Ashton protocol) ระบุให้ลดขนาดในอัตราร้อยละ 10 ทุก ๆ 2-4 อาทิตย์ ขึนอยู่กับความรุนแรงและการตอบสนองต่อการลดยาโดยให้ยาขนาดสุดท้ายเป็นไดแอซิแพม 0.5 ม.ก. หรือ chlordiazepoxide 2.5 ม.ก. สำหรับคนโดยมาก การเลิกยาที่ใช้เวลา 4-6 หรือ 4-8 สัปดาห์ก็สมควร การใช้เวลาเลิกยาเป็นเวลาหลาย ๆ เดือนควรเลี่ยงเพื่อไม่ให้คนไข้ใส่ใจความเจ็บป่วยของตนมากเกินไป

ช่วงเวลา

หลังจากได้ยาเป็นครั้งสุดท้ายแล้ว อาการขาดยาระยะเฉียบพลัน (acute) ทั่วไปจะคงอยู่เป็นเวลา 2 เดือน แต่อาการขาดยาแม้จะใช้ในขนาดน้อย ๆ ก็สามารถคงยืนอยู่ได้ 6-12 เดือนโดยค่อย ๆ ดีขึ้น ถึงกระนั้น อาการขาดยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกก็อาจคงยืนเป็นปี ๆ แม้ทั่วไปจะค่อย ๆ ลดลง

คนไข้ในการทดลองทางคลินิกผู้กินยา alprazolam ระยะสั้น ๆ เพียงแค่ 8 สัปดาห์ก่อปัญหาความจำแบบยืดเยื้อจนถึง 8 สัปดาห์หลังจากเลิกยา

อาการขาดยาแบบยืดเยื้อ

อาการขาดยาแบบยืดเยื้อ (protracted withdrawal syndrome) หมายถึงอาการที่คงยืนเป็นเดือน ๆ หรือแม้แต่เป็นปี ๆ คนน้อยคนแต่มีจำนวนสำคัญผู้กำลังเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีน อาจถึงร้อยละ 10-15 จะประสบกับอาการขาดยาแบบยืดเยื้อซึ่งบางครั้งอาจรุนแรง อาการรวมทั้งเสียงในหู, อาการโรคจิต, ความบกพร่องทางประชาน/ความคิด, ปัญหาเกี่ยวกับทางเดินอาหาร, การนอนไม่หลับ, ความรู้สึกทางสัมผัสเพี้ยน (เช่นเหน็บชา), ความเจ็บปวด (ที่แขนขาหรืออวัยวะส่วนปลาย ๆ), ปวดกล้ามเนื้อ, อ่อนแรง, ตึงเครียด, สั่นอย่างเจ็บปวด, สั่นเป็นคราว ๆ, การกระตุก, เวียนหัว และหนังตากระตุกหรือปิดเกร็ง (blepharospasm) ซึ่งอาจเกิดแม้เมื่อไม่มีประวัติมีอาการเหล่านี้ ๆ มาก่อน เสียงในหูที่เกิดเมื่อลดหรือเลิกยาจะหายไปเมื่อเริ่มกินยาใหม่ การเวียนหัวเป็นอาการขาดยาที่รายงานว่าคงยืนยาวสุด

งานศึกษาที่ตรวจสอบปัจจัยทางประสาท-จิตพบตัวบ่งทางจิตสรีรภาพที่ต่างกับปกติ จึงสรุปว่า การขาดยาแบบยืดเยื้อเป็นอาการหมอทำ (iatrogenic) ที่เกิดเพราะใช้ยาระยะยาว เหตุของอาการยืดเยื้อเป็นลูกผสมระหว่างปัจจัยทางเภสัชวิทยาต่าง ๆ รวมทั้ง การเปลี่ยนแปลงของหน่วยรับในสมองที่ยาก่อแบบคงยืน ปัจจัยทางจิตทั้งที่เกิดจากยาและที่เกิดนอกเหนือจากยา และในบางกรณีโดยเฉพาะคนที่ใช้ยาขนาดสูง เกิดจากความเสียหายต่อสมองและเซลล์ประสาทในระดับโครงสร้าง (structural damage) อาการมักจะดีขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป จนมักสามารถดำเนินชีวิตเป็นปกติโดยอาจเป็นปี ๆ หลังจากไม่สามารถ

การเลิกยาอย่างช้า ๆ ลดความเสี่ยงภาวะขาดยาแบบยืดเยื้อหรือแบบรุนแรง อาการขาดยาแบบยืดเยื้อจะมีทั้งวันที่ดีและไม่ดี อาการอาจเพิ่มขึ้นเป็นระยะ ๆ โดยสรีรภาพอาจเปลี่ยนแปลงรวมทั้งม่านตาขยาย ความดันโลหิตเพิ่ม และอัตราการเต้นหัวใจเพิ่ม ซึ่งได้เสนอว่า เป็นเพราะหน่วยรับเปลี่ยนความไวต่อกาบาเมื่อคืนสภาพงานวิเคราะห์อภิมานงานหนึ่งพบว่า ปัญหาทางประชานหลายอย่างเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีนดีขึ้น 6 เดือนหลังจากเลิก แต่ปัญหาสำคัญทางประชานโดยมากอาจถาวรหรืออาจต้องใช้เวลาเกิน 6 เดือนเพื่อฟื้นสภาพ

อาการยืดเยื้อจะหายไปเรื่อย ๆ โดยใช้เวลาเป็นเดือน ๆ หรือเป็นปี ๆ ไม่มีวิธีรักษาอาการยืดเยื้อเช่นนี้ยกเว้นใช้เวลา แต่ยาฟลูมาเซนิลพบว่าดีกว่ายาหลอกเพื่อลดความดุร้ายในคนไข้ที่เลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลา 4-266 สัปดาห์แล้ว ซึ่งแสดงนัยว่า ฟลูมาเซนิลอาจมีบทบาทเพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้อ

วิทยาการระบาด

ความรุนแรงและระยะอาการที่เป็นอย่างยืดเยื้อน่าจะกำหนดโดยปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งอัตราการลดยา ระยะการใช้กับขนาดที่ใช้ และปัจจัยทางพันธุกรรม บุคคลที่มีประวัติขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนอาจมีระบบประสาทกลางที่ไวยิ่งขึ้น หรือเกิดปรากฏการณ์ kindling ทำให้การทำงานทางประชานแย่ลง อาการแย่ลง และอาการขาดยาในครั้งต่อ ๆ มาแย่ยิ่งขึ้น ๆ

กลุ่มประชากรต่าง ๆ

เด็ก

อาการขาดยาในเด็กเกิดใหม่ ซึ่งบางครั้งรุนแรง อาจเกิดเมื่อมารดาได้กินยาเบ็นโซไดอาเซพีนโดยเฉพาะในช่วงตั้งครรภ์ไตรมาสที่ 3 อาการรวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย (hypotonia), หยุดหายใจเป็นระยะสั้น ๆ, อาการเขียวคล้ำ (cyanosis), ปัญหาการตอบสนองทางเมแทบอลิซึมต่อความเย็นหนาว และการชัก ภาวะนี้รายงานว่าอาจคงยืนเป็น ชม. ๆ จนถึงเป็นเดือน ๆ หลังคลอด

งานทบทวนวรรณกรรมปี 2009 แสดงว่า อาการขาดยาพบในหน่วยไอซียูเด็กในอัตราร้อยละ 20 หลังจากให้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือโอปิออยด์เข้าเส้นเลือด โอกาสการเกิดอาการมีสหสัมพันธ์กับระยะเวลาและขนาดที่ให้ แม้ระยะเวลาเชื่อว่าเป็นปัจจัยสำคัญกว่า รักษาได้โดยลดให้ยาเป็นเวลา 3-21 วันถ้าการให้ยาดั้งเดิมเกินกว่าอาทิตย์ อาการรวมทั้งการสั่น, กายใจไม่สงบ, ไม่นอน, ร้องไห้อย่างปลอบไม่ได้, ท้องร่วง และเหงื่อออก รวม ๆ แล้ว งานทบทวนวรรณกรรมนี้ระบุอาการขาดยาเกิน 50 รายการ

การปรับสิ่งแวดล้อมเพื่อช่วยอาการเด็กเกิดใหม่ที่มีอาการขาดยารุนแรงไม่มีผล แต่การให้ที่นอนซึ่งเงียบช่วยในกรณีเบา ๆ

การตั้งครรภ์

การหยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาแก้ซึมเศร้าทันทีเพราะเป็นห่วงเรื่องผลก่อวิรูป (teratogenic effects) ต่อเด็ก เสี่ยงก่อภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง จึงไม่แนะนำ ยกตัวอย่างเช่น การหยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาแก้ซึมเศร้าอย่างกะทันหันเสี่ยงก่ออาการขาดยาที่รุนแรงสูง รวมทั้งคิดฆ่าตัวเอง และการคืนอาการแบบเด้ง (rebound) ของสภาพโรคที่มีอยู่แล้ว ซึ่งอาจทำให้ต้องเข้า รพ. หรืออาจถึงฆ่าตัวตาย งานศึกษาหนึ่งรายงานมารดา 1/3 ที่หยุดยากะทันหันหรือลดยาอย่างรวดเร็วได้คิดฆ่าตัวตายอย่างฉับพลันเพราะอดทนต่ออาการไม่ได้ หญิงคนหนึ่งให้แพทย์ทำแท้งเพราะรู้สึกว่าไม่สามารถรับมือได้ อีกคนหนึ่งใช้เครื่องดื่มแอลกอฮอล์เพื่อรับมือกับอาการขาดยาเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีน การแท้งเองอาจเกิดจากการหยุดยาที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทรวมทั้งเบ็นโซไดอาเซพีน งานศึกษานี้รายงานว่า แพทย์ทั่วไปไม่สำนึกถึงผลรุนแรงของการหยุดยาที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทอย่างกะทันหัน ยาเช่นเบ็นโซไดอาเซพีนหรือยาแก้ซึมเศร้า

คนชรา

งานศึกษาหนึ่งในคนชราพบว่า คนแก่ที่ติดยาเบ็นโซไดอาเซพีนสามารถเลิกได้โดยมีภาวะแทรกซ้อนน้อย และอาจทำให้นอนหลับและทำงานทางประชานได้ดีขึ้น หลังจากเลิกยาสำเร็จ 52 สัปดาห์ ร้อยละ 22 มีสถานะทางประชานที่ดีขึ้น และเข้าสังคมได้ดีขึ้น ส่วนผู้ที่คงใช้ยามีสมรรถภาพทางประชานที่ลดลงในระดับร้อยละ 5 ซึ่งเร็วกว่าความเสื่อมที่พบในความชราธรรมดา ๆ ซึ่งแสดงนัยว่า การใช้ยานานเท่าไร ก็ทำให้มีผลไม่ดีทางประชานเท่านั้น อาการบางอย่างแย่ลงหลังงดยาในระยะ 2-3 เดือนแรก แต่เมื่อติดตามในสัปดาห์ที่ 24 ก็พบว่าคนไข้ดีขึ้นอย่างชัดเจนเมื่อเทียบกับคนที่ยังคงใช้ยา การนอนหลับที่ดีขึ้นเห็นเมื่อติดตามในสัปดาห์ที่ 24 และ 52

ผู้ทำงานวิจัยสรุปว่า เบ็นโซไดอาเซพีนไม่มีประสิทธิภาพสำหรับปัญหาการนอนหลับในระยะยาวยกเว้นเพื่อระงับการนอนไม่หลับแบบเด้งเนื่องกับการขาดยา อาการหลายอย่างดีขึ้นระหว่างสัปดาห์ที่ 24-52 รวมทั้งนอนหลับดีขึ้นโดยสมรรถภาพทางประชานและการทำงานหลายอย่างก็ดีขึ้นด้วย แต่สมรรถภาพทางประชานบางอย่างที่ไวต่อทั้งเบ็นโซไดอาเซพีนและอายุ เช่น ความจำอาศัยเหตุการณ์ (episodic memory) ไม่ดีขึ้น แต่ผู้ทำงานวิจัยก็ได้อ้างงานศึกษาในคนไข้ที่มีวัยอ่อนกว่าซึ่งเมื่อติดตามที่ 3.5 ปี ก็ไม่ปรากฏปัญหาความจำ จึงคาดว่า การทำงานทางความจำบางอย่างต้องใช้เวลาคืนสภาพจากการใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานาน และสมรรถภาพทางประชานของคนชราอาจดีขึ้นอีกเกิน 52 สัปดาห์หลังจากเลิกยา เหตุผลที่ใช้เวลาถึง 24 อาทิตย์ก่อนจะดีขึ้นหลังเลิกยาก็เพราะสมองต้องใช้เวลาปรับตัวกับภาวะแวดล้อมที่ไร้ยา ดังนั้น ในอาทิตย์ที่ 24 จึงพบว่าอาการดีขึ้นอย่างสำคัญ รวมทั้งประมวลข้อมูลได้แม่นยำยิ่งขึ้น เทียบกับผู้ที่คงใช้ยาซึ่งแย่ลง ยังพบอาการที่ดีขึ้นอีกในอาทิตย์ที่ 52 รวมทั้งงดยาได้ดีขึ้น คนกินยาที่อายุน้อยกว่าแม้ประสบปัญหาความจำเมื่อจินตนาการรูปใน 2-3-4 มิติ (visual spatial memory) แต่ก็ไม่อ่อนแอต่อปัญหาทางประชานเท่าคนชรา

ปฏิกิริยาที่ว่องไวกว่าก็พบด้วยในคนชราที่งดยาเมื่อติดตามที่ 52 สัปดาห์ ซึ่งสำคัญ โดยเฉพาะถ้าขับรถเพราะเสี่ยงอุบัติเหตุรถยนต์ยิ่งขึ้นเมื่อกินยา เมื่อติดตามในสัปดาห์ที่ 24 ร้อยละ 80 ได้งดยาอย่างสำเร็จแล้ว ความสำเร็จส่วนหนึ่งเกิดจากการใช้ยาหลอกเป็นส่วนของการทดลอง ซึ่งระงับการติดยาทางใจเมื่อคนไข้ชรารับรู้ว่า ได้เสร็จสิ้นการค่อย ๆ ลดยาตั้งแต่หลายอาทิตย์ที่แล้ว โดยต่อจากนั้นได้กินเพียงแต่ยาหลอก ซึ่งช่วยให้กำลังใจว่า สามารถนอนหลับโดยไม่ใช้ยา ผู้ทำงานวิจัยเตือนถึงความคล้ายคลึงกันทางเภสัชวิทยาและทางกลไกการออกฤทธิ์ของยาใหม่กลุ่ม z-drugs ที่ไม่ใช่เบ็นโซไดอาเซพีน

ครึ่งชีวิตของไดแอซิแพมและ chlordiazepoxide ตลอดจนของเบ็นโซไดอาเซพีนมีครึ่งชีวิตยาวอื่น ๆ จะยืดออกเป็นสองเท่าในคนชราเทียบกับคนที่อายุน้อยกว่า ดังนั้น แพทย์ควรสำนึกถึงและปรับขนาดของยาตามอายุของคนไข้ชรา

ดูเพิ่ม

• โรคสั่นเพ้อเหตุขาดสุรา

เชิงอรรถ

1. ความรู้สึกทางสัมผัสเพี้ยน (paraesthesia) เป็นความรู้สึกทางสัมผัสที่ผิดปกติ เช่น เหน็บชา จั๊กจี้ เหมือนถูกทิ่ม/จิ้ม ชา หรือรู้สึกร้อนไหม้ที่ผิวหนังโดยไม่มีเหตุทางกายที่ชัดเจน
2. ปรากฏการณ์ kindling เหตุการขาดยาหมายถึงภาวะทางประสาทที่เป็นผลจากการเกิดคราวขาด (withdrawal episode) สารระงับประสาทหรือสารทำให้นอนหลับซ้ำ ๆ เช่น แอลกอฮอล์และเบ็นโซไดอาเซพีน การขาดสารแต่ละครั้งอาจก่ออาการขาดสารที่แรงขึ้นกว่าครั้งก่อน ๆ บุคคลที่มีคราวขาดสารยิ่งกว่า เสี่ยงมีอาการขาดสารอย่างรุนแรงมากเพิ่มขึ้น จนทำให้ถึงชักและตาย สารระงับประสาทหรือสารทำให้นอนหลับที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทซึ่งใช้สารสื่อประสาทกาบา (GABAergic) ทำให้ระบบประสาทกาบาลดทำงานน้อยเกินและระบบประสาทกลูตาเมตทำงานมากเกิน ทำให้ระบบประสาทกลางไวและถูกกระตุ้นเกิน เกิดพิษทางประสาทเนื่องกับการกระตุ้นเกิน (excito-neurotoxicity) และการปรับระบบประสาทเกิดมากยิ่งขึ้น ๆ
3. ในเภสัชวิทยาประสาทและจิต uncoupling หรือ decoupling เป็นกระบวนการที่จุดรับหรือโดเมนรับลิแกนด์ของหน่วยรับถูกแยกออก หรือเปลี่ยนแนว และ/หรือถูกกลืนเข้าไปในเซลล์เพราะเกิดการชินยาซึ่งมีเหตุจากการได้รับสารหรือพิษที่ออกฤทธิ์ต่อจิตเป็นเวลานาน
4. status epilepticus (SE) เป็นการชักคราวเดียวที่เกิน 5 นาทีหรือชักสองคราวหรือยิ่งกว่าภายใน 5 นาทีโดยไม่ได้กลับคืนสู่สภาพปกติในระหว่าง ๆ

อ้างอิง

1. Soyka, M (2017). "Treatment of Benzodiazepine Dependence". The New England Journal of Medicine. 376 (12): 1147–1157. doi:10.1056/NEJMra1611832. PMID 28328330. S2CID 205117734.
2. "withdrawal", ศัพท์บัญญัติอังกฤษ-ไทย, ไทย-อังกฤษ ฉบับราชบัณฑิตยสถาน (คอมพิวเตอร์) รุ่น ๑.๑ ฉบับ ๒๕๔๕, (แพทยศาสตร์) กลุ่มอาการขาดยา
3. Petursson, H. (1994). "The benzodiazepine withdrawal syndrome". Addiction. 89 (11): 1455–9. doi:10.1111/j.1360-0443.1994.tb03743.x. PMID 7841856.
4. Colvin, Rod (2008-08-26). Overcoming Prescription Drug Addiction: A Guide to Coping and Understanding (3 ed.). United States of America: Addicus Books. pp. 74–76. ISBN . I have treated ten thousand patients for alcohol and drug problems and have detoxed approximately 1,500 patients for benzodiazepines - the detox for the benzodiazepines is one of the hardest detoxes we do. It can take an extremely long time, about half the length of time they have been addicted - the ongoing relentless withdrawals can be so incapacitating it can cause total destruction to one’s life - marriages break up, businesses are lost, bankruptcy, hospitalization, and of course suicide is probably the most single serious side effect.
5. Dodds, TJ (2017). "Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature". Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). doi:10.4088/PCC.16r02037. PMID 28257172.
6. Ashton, C Heather. "Chapter III: Benzodiazepine withdrawal symptoms, acute & protracted". Institute of Neuroscience, Newcastle University. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-09-23. สืบค้นเมื่อ 2013-04-29. Benzodiazepines : How they work and how to withdraw
7. Ashton, Heather (2002). "Benzodiazepines: How They Work and How to Withdraw". เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2011-09-15.
8. O'Connor, RD (1993). "Benzodiazepine dependence—a treatment perspective and an advocacy for control". NIDA Research Monograph. 131: 266–9. PMID 8105385.
9. Voshaar, R. C. O.; Couvée, JE; Van Balkom, AJ; Mulder, PG; Zitman, FG (2006). "Strategies for discontinuing long-term benzodiazepine use: Meta-analysis". British Journal of Psychiatry. 189 (3): 213–20. doi:10.1192/bjp.189.3.213. PMID 16946355.
10. Nutt, David (1986). "Benzodiazepine dependence in the clinic: Reason for anxiety?". Trends in Pharmacological Sciences. 7: 457–60. doi:10.1016/0165-6147(86)90420-7.
11. De Gier, N.; Gorgels, W.; Lucassen, P.; Oude Voshaar, R.; Mulder, J.; Zitman, F. (2010). "Discontinuation of long-term benzodiazepine use: 10-year follow-up". Family Practice. 28 (3): 253–9. doi:10.1093/fampra/cmq113. PMID 21193495.
12. Authier, Nicolas; Boucher, Alexandra; Lamaison, Dominique; Llorca, Pierre-Michel; Descotes, Jacques; Eschalier, Alain (2009). "Second Meeting of the French CEIP (Centres d'Évaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance). Part II: Benzodiazepine Withdrawal". Thérapie. 64 (6): 365–70. doi:10.2515/therapie/2009051. PMID 20025839.
13. Heberlein, A.; Bleich, S.; Kornhuber, J.; Hillemacher, T. (2008). "Benzodiazepin-Abhängigkeit: Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten" [Benzodiazepine Dependence: Causalities and Treatment Options]. Fortschritte der Neurologie · Psychiatrie (ภาษาเยอรมัน). 77 (1): 7–15. doi:10.1055/s-0028-1100831. PMID 19101875.
14. Lee-chiong, Teofilo (2008-04-24). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. p. 468. ISBN .
15. Evans, Katie; Sullivan, Michael J. (2001). "Withdrawal and Medical Issues". Dual Diagnosis: Counseling the Mentally Ill Substance Abuser (2nd ed.). Guilford Press. pp. 52–3. ISBN . จากแหล่งเดิมเมื่อ 2018-05-03.
16. Lader, M (1987). "Long-term anxiolytic therapy: The issue of drug withdrawal". The Journal of Clinical Psychiatry. 48 Suppl: 12–6. PMID 2891684.
17. Boisse, NR; Periana, RM; Guarino, JJ; Kruger, HS; Samoriski, GM (1986). "Pharmacologic characterization of acute chlordiazepoxide dependence in the rat". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 239 (3): 775–83. PMID 3098961.
18. Boisse, NR; Periana, RM; Guarino, JJ; Kruger, HS (1986). "Acute chlordiazepoxide dependence in the rat: Comparisons to chronic". NIDA Research Monograph. 67: 197–201. PMID 3092067.
19. Ashton, Heather (2004). "Protracted Withdrawal Symptoms From Benzodiazepines". Comprehensive Handbook of Drug & Alcohol Addiction. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-09-28.
20. Allison, C; Pratt, J.A (2003). "Neuroadaptive processes in GABAergic and glutamatergic systems in benzodiazepine dependence". Pharmacology & Therapeutics. 98 (2): 171–95. doi:10.1016/S0163-7258(03)00029-9. PMID 12725868.
21. Herman, JB; Brotman, AW; Rosenbaum, JF (1987). "Rebound anxiety in panic disorder patients treated with shorter-acting benzodiazepines". The Journal of Clinical Psychiatry. 48 Suppl: 22–8. PMID 2889722.
22. Allgulander, C; Bandelow, B; Hollander, E; Montgomery, SA; Nutt, DJ; Okasha, A; Pollack, MH; Stein, DJ; Swinson, RP; World Council Of, Anxiety (2003). "WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder". CNS Spectrums. 8 (8 Suppl 1): 53–61. doi:10.1017/S1092852900006945. PMID 14767398.
23. Salzman, Carl (1993). "Benzodiazepine treatment of panic and agoraphobic symptoms: Use, dependence, toxicity, abuse". Journal of Psychiatric Research. 27: 97–110. doi:10.1016/0022-3956(93)90021-S. PMID 7908335.
24. Gabbard, Glen O. (2007-05-15). Gabbard's Treatments of Psychiatric Disorders, Fourth Edition (Treatments of Psychiatric Disorders). American Psychiatric Publishing. pp. 209–211. ISBN .
25. Onyett, SR (1989). "The benzodiazepine withdrawal syndrome and its management". The Journal of the Royal College of General Practitioners. 39 (321): 160–3. PMC 1711840. PMID 2576073.
26. Ashton, Heather (1991). "Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines". Journal of Substance Abuse Treatment. 8 (1–2): 19–28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID 1675688.
27. Lindsay, S.J.E.; Powell, Graham E., บ.ก. (1999). The Handbook of Clinical Adult Psychology (2nd ed.). Routledge. p. 363. ISBN .
28. Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, A.A.; Vennat, B.; Llorca, P.-M.; Eschalier, A. (2009). "Benzodiazepine dependence: Focus on withdrawal syndrome". Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
29. Committee on Safety of Medicines (2007). "Hypnotics and anxiolytics". British National Formulary. สืบค้นเมื่อ 2007-09-17.
30. Murphy, S. M.; Tyrer, P. (1991). "A double-blind comparison of the effects of gradual withdrawal of lorazepam, diazepam and bromazepam in benzodiazepine dependence". British Journal of Psychiatry. 158 (4): 511–6. doi:10.1192/bjp.158.4.511. PMID 1675901.
31. Heather, Ashton. "BENZODIAZEPINES: HOW THEY WORK AND HOW TO WITHDRAW". The Ashton Manual. New Castle University Institute of Neuroscience. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-08-24. สืบค้นเมื่อ 2017-12-28.
32. Adam, Kirstine; Oswald, I. (2008). "Can a Rapidly-eliminated Hypnotic Cause Daytime Anxiety?". Pharmacopsychiatry. 22 (3): 115–9. doi:10.1055/s-2007-1014592. PMID 2748714.
33. Scharf, Martin B; Kales, Judith A; Bixler, EO; Jacoby, JA; Schweitzer, PK (1982). "Lorazepam—Efficacy, side effects, and rebound phenomena". Clinical Pharmacology & Therapeutics. 31 (2): 175–9. doi:10.1038/clpt.1982.27. PMID 6120058.
34. Walsh, James K; Schweitzer, Paula K; Parwatikar, Sadashiv (1983). "Effects of lorazepam and its withdrawal on sleep, performance, and subjective state". Clinical Pharmacology & Therapeutics. 34 (4): 496–500. doi:10.1038/clpt.1983.203. PMID 6617072.
35. Fontaine, Réjean; Beaudry, Paul; Le Morvan, Patrick LE; Beauclair, Linda; Chouinard, GUY (1990). "Zopiclone and Triazolam in Insomnia Associated with Generalized Anxiety Disorder". International Clinical Psychopharmacology. 5 (3): 173–83. doi:10.1097/00004850-199007000-00002. PMID 2230061.
36. Kales, Anthony; Bixler, Edward O.; Soldatos, Constantin R.; Jacoby, Judith A.; Kales, Joyce D. (1986). "Lorazepam: Effects on Sleep and Withdrawal Phenomena". Pharmacology. 32 (3): 121–30. doi:10.1159/000138160. PMID 3960963.
37. Bonnet, M H; Arand, D L (1999). "The use of lorazepam TID for chronic insomnia". International Clinical Psychopharmacology. 14 (2): 81–9. doi:10.1097/00004850-199903000-00004. PMID 10220122.
38. Kales, Anthony; Manfredi, Rocco L; Vgontzas, Alexandras N; Bixler, Edward O; Vela-Bueno, Antonio; Fee, Eric C (1991). "Rebound insomnia after only brief and intermittent use of rapidly eliminated benzodiazepines". Clinical Pharmacology & Therapeutics. 49 (4): 468–76. doi:10.1038/clpt.1991.55. PMID 2015735.
39. Saxon, L.; Hjemdahl, P.; Hiltunen, A. J.; Borg, S. (1997). "Effects of flumazenil in the treatment of benzodiazepine withdrawal - a double-blind pilot study". Psychopharmacology. 131 (2): 153–60. doi:10.1007/s002130050278. PMID 9201803. S2CID 19374966.
40. Terao, T; Yoshimura, R; Terao, M; Abe, K (1992). "Depersonalization following nitrazepam withdrawal". Biological Psychiatry. 31 (2): 212–3. doi:10.1016/0006-3223(92)90209-I. PMID 1737083. S2CID 26522217.
41. Mintzer, M. Z.; Stoller, K. B.; Griffiths, R. R. (1999). "A controlled study of flumazenil-precipitated withdrawal in chronic low-dose benzodiazepine users". Psychopharmacology. 147 (2): 200–9. doi:10.1007/s002130051161. PMID 10591888. S2CID 35666163.
42. Lader, Malcolm (1994). "Anxiety or depression during withdrawal of hypnotic treatments". Journal of Psychosomatic Research. 38: 113–23, discussion 118-23. doi:10.1016/0022-3999(94)90142-2. PMID 7799243.
43. Mendelson, WB; Weingartner, H; Greenblatt, DJ; Garnett, D; Gillin, JC (1982). "A clinical study of flurazepam". Sleep. 5 (4): 350–60. doi:10.1093/sleep/5.4.350. PMID 6761826.
44. Schöpf, J. (2008). "Withdrawal Phenomena after Long-term Administration of Benzodiazepines a Review of Recent Investigations". Pharmacopsychiatry. 16 (1): 1–8. doi:10.1055/s-2007-1017439. PMID 6131447.
45. Mintzer, Miriam Z.; Griffiths, Roland R. (2004). "Flumazenil-precipitated withdrawal in healthy volunteers following repeated diazepam exposure". Psychopharmacology. 178 (2–3): 259–67. doi:10.1007/s00213-004-2009-1. PMID 15452683. S2CID 22130710.
46. Bismuth, C; Le Bellec, M; Dally, S; Lagier, G (1980). "Benzodiazepine physical dependence. 6 cases (author's transl)". La Nouvelle Presse Médicale. 9 (28): 1941–5. PMID 6106922.
47. Loeb, P; Adnet, P; Boittiaux, P; Forget, AP; Mille, FX (1997). "Sevrage en benzodiazépines révélé par un syndrome douloureux abdominal pseudochirurgical" [Benzodiazepine withdrawal masquerading as surgical abdominal syndrome]. Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation (ภาษาฝรั่งเศส). 16 (5): 521–2. doi:10.1016/S0750-7658(97)83345-X.
48. http://www.benzo.org.uk/manual/bzcha03.htm#16^[]
49. Pelissolo, A; Bisserbe, JC (1994). "Dependence on benzodiazepines. Clinical and biological aspects". L'Encéphale. 20 (2): 147–57. PMID 7914165.
50. Biswas, AK; Feldman, BL; Davis, DH; Zintz, EA (2005). "Myocardial ischemia as a result of severe benzodiazepine and opioid withdrawal". Clinical Toxicology. 43 (3): 207–9. doi:10.1081/clt-200053099. PMID 15902797.
51. Pecknold, J.C. (1993). "Discontinuation reactions to alprazolam in panic disorder". Journal of Psychiatric Research. 27: 155–170. doi:10.1016/0022-3956(93)90025-W. PMID 8145176.
52. Kliniska Färdigheter: Informationsutbytet Mellan Patient Och Läkare, LINDGREN, STEFAN, (Swedish) ^[]
53. Drummond, Lynne M.; Matthews, Helen P. (1988). "SINGLE CASE STUDY Obsessive-Compulsive Disorder Occurring as a Complication in Benzodiazepine Withdrawal". Journal of Nervous and Mental Disease. 176 (11): 688–91. doi:10.1097/00005053-198811000-00008. PMID 3183654. S2CID 28340232.
54. Matthews, HP; Drummond, LM (1987). "Obsessive-compulsive disorder—a complication of benzodiazepine withdrawal". British Journal of Psychiatry. 150 (2): 272. doi:10.1192/s0007125000122810. PMID 3651695.
55. "Paresthesia Definition and Origin". dictionary.com. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-02-18.
56. Shader, RI; Greenblatt, DJ (1981). "The use of benzodiazepines in clinical practice". British Journal of Clinical Pharmacology. 11 Suppl 1 (Suppl 1): 5S–9S. doi:10.1111/j.1365-2125.1981.tb01832.x. PMC 1401641. PMID 6133535.
57. Pagel, J. F.; Parnes, Bennett L. (2001). "Medications for the Treatment of Sleep Disorders". Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry. 3 (3): 118–125. doi:10.4088/PCC.v03n0303. PMC 181172. PMID 15014609.
58. Van Engelen, BG; Gimbrere, JS; Booy, LH (1993). "Benzodiazepine withdrawal reaction in two children following discontinuation of sedation with midazolam". Annals of Pharmacotherapy. 27 (5): 579–81. doi:10.1177/106002809302700509. PMID 8347907. S2CID 38855049.
59. Beeley, L (1991). "Benzodiazepines and tinnitus". BMJ. 302 (6790): 1465. doi:10.1136/bmj.302.6790.1465. PMC 1670117. PMID 2070121.
60. Mellor, CS; Jain, VK (1982). "Diazepam withdrawal syndrome: Its prolonged and changing nature". Canadian Medical Association Journal. 127 (11): 1093–6. PMC 1862031. PMID 7139456.
61. Olajide, Dele; Lader, Malcolm (2009). "Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: A report of four cases". Psychological Medicine. 14 (4): 937–40. doi:10.1017/S0033291700019899. PMID 6152745.
62. Rosebush, Patricia I.; Mazurek, Michael F. (1996). "Catatonia After Benzodiazepine Withdrawal". Journal of Clinical Psychopharmacology. 16 (4): 315–9. doi:10.1097/00004714-199608000-00007. PMID 8835707.
63. Deuschle, M.F.; Lederbogen, F (2001). "Benzodiazepine Withdrawal - Induced Catatonia". Pharmacopsychiatry. 34 (1): 41–2. doi:10.1055/s-2001-15188. PMID 11229621.
64. Kanemoto, Kousuke; Miyamoto, Toshio; Abe, Ryuji (1999). "Ictal catatonia as a manifestation of de novo absence status epilepticus following benzodiazepine withdrawal". Seizure. 8 (6): 364–6. doi:10.1053/seiz.1999.0309. PMID 10512781. S2CID 17454162.
65. Metten, Pamela; Crabbe, John C (1999). "Genetic Determinants of Severity of Acute Withdrawal from Diazepam in Mice". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 63 (3): 473–9. doi:10.1016/S0091-3057(99)00017-9. PMID 10418790. S2CID 21241791.
66. Haque, W; Watson, DJ; Bryant, SG (1990). "Death following suspected alprazolam withdrawal seizures: A case report". Texas Medicine. Vol. 86 no. 1. pp. 44–7. PMID 2300914.
67. De Bard, ML (1979). "Diazepam withdrawal syndrome: A case with psychosis, seizure, and coma". American Journal of Psychiatry. 136 (1): 104–5. doi:10.1176/ajp.136.1.104. PMID 103443.
68. Provini, F.; Cortelli, P.; Montagna, P.; Gambetti, P.; Lugaresi, E. (2008). "Fatal insomnia and agrypnia excitata: Sleep and the limbic system". Revue Neurologique. 164 (8–9): 692–700. doi:10.1016/j.neurol.2007.11.003. PMID 18805303.
69. Berezak, A.; Weber, M.; Hansmann, J.; Tulasne, P.A.; Laporte, B.; Ould Ouali, A. (1984). "Dépendance physique aux benzodiazépines dans un contexte traumatologique" [Benzodiazepine physical dependence in traumatology]. Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation (ภาษาฝรั่งเศส). 3 (5): 383–4. doi:10.1016/S0750-7658(84)80078-7. PMID 6149713.
70. Turkington, Douglas; Gill, Paul (1989). "Mania induced by lorazepam withdrawal: A report of two cases". Journal of Affective Disorders. 17 (1): 93–5. doi:10.1016/0165-0327(89)90028-1. PMID 2525581.
71. Lapierre, YD; Labelle, A (1987). "Manic-like reaction induced by lorazepam withdrawal". The Canadian Journal of Psychiatry. 32 (8): 697–8. doi:10.1177/070674378703200812. PMID 3690487. S2CID 8932926.
72. Kawajiri, M; Ohyagi, Y; Furuya, H; Araki, T; Inoue, N; Esaki, S; Yamada, T; Kira, J (2002). "A patient with Parkinson's disease complicated by hypothyroidism who developed malignant syndrome after discontinuation of etizolam". Rinsho Shinkeigaku. 42 (2): 136–9. PMID 12424963.
73. Strawn, Jeffrey; Keck Jr, PE; Caroff, SN (2007). "Neuroleptic Malignant Syndrome". American Journal of Psychiatry. 164 (6): 870–6. doi:10.1176/ajp.2007.164.6.870. PMID 17541044.
74. "Neuroleptic malignant syndrome: a review for neurohospitalists". 2011. PMID 23983836. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
75. Peh, LH; Mahendran, R (1989). "Psychiatric complications of Erimin abuse". Singapore Medical Journal. 30 (1): 72–3. PMID 2595393.
76. Fruensgaard, K. (1976). "Withdrawal Psychosis: A Study of 30 Consecutive Cases". Acta Psychiatrica Scandinavica. 53 (2): 105–18. doi:10.1111/j.1600-0447.1976.tb00065.x. PMID 3091.
77. Einarson, A; Selby, P; Koren, G (2001). "Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: Fear of teratogenic risk and impact of counselling". Journal of Psychiatry & Neuroscience. 26 (1): 44–8. PMC 1408034. PMID 11212593.
78. Citrome, Leslie; Volavka, Jan (1999). "Violent Patients in the Emergency Setting". Psychiatric Clinics of North America. 22 (4): 789–801. doi:10.1016/S0193-953X(05)70126-X. PMID 10623971.
79. Dubuc, Bruno. "Neurotransmitters". The Brain from Top to Bottom. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2013-06-29. สืบค้นเมื่อ 2013-04-29.
80. Tallman, J F; Gallager, D W (1985). "The Gaba-Ergic System: A Locus of Benzodiazepine Action". Annual Review of Neuroscience. 8: 21–44. doi:10.1146/annurev.ne.08.030185.000321. PMID 2858999.
81. Schoch, P.; Richards, J. G.; Häring, P.; Takacs, B.; Stähli, C.; Staehelin, T.; Haefely, W.; Möhler, H. (1985). "Co-localization of GABAA receptors and benzodiazepine receptors in the brain shown by monoclonal antibodies". Nature. 314 (6007): 168–71. Bibcode:1985Natur.314..168S. doi:10.1038/314168a0. PMID 2983231. S2CID 1381200.
82. Vinkers, Christiaan H.; Olivier, Berend (2012). "Mechanisms Underlying Tolerance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for Subtype-Selective GABAA Receptor Modulators?". Advances in Pharmacological Sciences. 2012: 1–19. doi:10.1155/2012/416864. PMC 3321276. PMID 22536226.
83. Study, R. E.; Barker, JL (1981). "Diazepam and (-) -pentobarbital: fluctuation analysis reveals different mechanisms for potentiation of γ-aminobutyric acid responses in cultured central neurons". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 78 (11): 7180–4. Bibcode:1981PNAS...78.7180S. doi:10.1073/pnas.78.11.7180. JSTOR 11434. PMC 349220. PMID 6273918.
84. Bateson, A. (2002). "Basic Pharmacologic Mechanisms Involved in Benzodiazepine Tolerance and Withdrawal". Current Pharmaceutical Design. 8 (1): 5–21. doi:10.2174/1381612023396681. PMID 11812247.
85. Tietz, EI; Rosenberg, HC; Chiu, TH (1986). "Autoradiographic localization of benzodiazepine receptor downregulation". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 236 (1): 284–92. PMID 3001290.
86. Koob, G.; Bloom, F. (1988). "Cellular and molecular mechanisms of drug dependence". Science. 242 (4879): 715–23. Bibcode:1988Sci...242..715K. doi:10.1126/science.2903550. PMID 2903550.
87. Meldrum, Brian S. (2000). "Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology". Journal of Nutrition. 130 (4): 1007S–15S. doi:10.1093/jn/130.4.1007s. PMID 10736372.
88. Stephens, D. N. (1995). "A glutamatergic hypothesis of drug dependence: extrapolations from benzodiazepine receptor ligands". Behavioural Pharmacology. 6 (5): 425–46. doi:10.1097/00008877-199508000-00004. PMID 11224351.
89. Dunworth, Sarah J.; Mead, Andy N.; Stephens, David N. (2000). "Previous experience of withdrawal from chronic diazepam ameliorates the aversiveness of precipitated withdrawal and reduces withdrawal-induced c-fos expression in nucleus accumbens". European Journal of Neuroscience. 12 (4): 1501–8. doi:10.1046/j.1460-9568.2000.00036.x. PMID 10762378.
90. Rickels, Karl; Schweizer, E; Csanalosi, I; Case, WG; Chung, H (1988). "Long-term Treatment of Anxiety and Risk of Withdrawal: Prospective Comparison of Clorazepate and Buspirone". Archives of General Psychiatry. 45 (5): 444–50. doi:10.1001/archpsyc.1988.01800290060008. PMID 2895993.
91. Vorma, Helena; Naukkarinen, Hannu H.; Sarna, Seppo J.; Kuoppasalmi, Kimmo I. (2005). "Predictors of Benzodiazepine Discontinuation in Subjects Manifesting Complicated Dependence". Substance Use & Misuse. 40 (4): 499–510. doi:10.1081/JA-200052433. PMID 15830732. S2CID 1366333.
92. Smith, David E.; Wesson, Donald R. (1983). "Benzodiazepine Dependency Syndromes". Journal of Psychoactive Drugs. 15 (1–2): 85–95. doi:10.1080/02791072.1983.10472127. PMID 6136575.
93. Landry, MJ; Smith, DE; McDuff, DR; Baughman, OL (1992). "Benzodiazepine dependence and withdrawal: Identification and medical management". The Journal of the American Board of Family Practice. 5 (2): 167–75. PMID 1575069.
94. Higgitt, A C; Lader, M H; Fonagy, P (1985). "Clinical management of benzodiazepine dependence". British Medical Journal. 291 (6497): 688–90. doi:10.1136/bmj.291.6497.688. PMC 1416639. PMID 2864096.
95. Lal, R; Gupta, S; Rao, R; Kattimani, S (2007). (PDF). Substance Use Disorder. World Health Organization (WHO). p. 82. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2010-06-13. สืบค้นเมื่อ 2009-06-06. Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward
96. Santos, C; Olmedo, RE (2017). "Sedative-Hypnotic Drug Withdrawal Syndrome: Recognition And Treatment". Emergency Medicine Practice. 19 (3): 1–20. PMID 28186869.
97. Parr, Jannette M.; Kavanagh, David J.; Cahill, Lareina; Mitchell, Geoffrey; Mcd Young, Ross McD. (2009). "Effectiveness of current treatment approaches for benzodiazepine discontinuation: A meta-analysis". Addiction. 104 (1): 13–24. doi:10.1111/j.1360-0443.2008.02364.x. PMID 18983627.
98. Fluyau, D; Revadigar, N; Manobianco, BE (May 2018). "Challenges of the pharmacological management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 8 (5): 147–168. doi:10.1177/2045125317753340. PMC 5896864. PMID 29713452.
99. Darker, Catherine D.; Sweeney, Brion P.; Barry, Joe M.; Farrell, Michael F.; Donnelly-Swift, Erica (2015). "Psychosocial interventions for benzodiazepine harmful use, abuse or dependence". The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD009652. doi:10.1002/14651858.CD009652.pub2. :2262/75957. ISSN 1469-493X. PMID 26106751.
100. Garfinkel, Doron; Zisapel, N; Wainstein, J; Laudon, M (1999). "Facilitation of Benzodiazepine Discontinuation by Melatonin: A New Clinical Approach". Archives of Internal Medicine. 159 (20): 2456–60. doi:10.1001/archinte.159.20.2456. PMID 10665894.
101. Nakao, Mutsuhiro; Takeuchi, Takeaki; Nomura, Kyoko; Teramoto, Tamio; Yano, Eiji (2006). "Clinical application of paroxetine for tapering benzodiazepine use in non-major-depressive outpatients visiting an internal medicine clinic". Psychiatry and Clinical Neurosciences. 60 (5): 605–10. doi:10.1111/j.1440-1819.2006.01565.x. PMID 16958945.
102. Rickels, K.; Schweizer, E.; Garcia España, F.; Case, G.; Demartinis, N.; Greenblatt, D. (1999). "Trazodone and valproate in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: Effects on withdrawal symptoms and taper outcome". Psychopharmacology. 141 (1): 1–5. doi:10.1007/s002130050798. PMID 9952057. S2CID 12903042.
103. Fruensgaard, K (1977). "Withdrawal psychosis after drugs. Report of a consecutive material". Ugeskrift for Læger. 139 (29): 1719–22. PMID 898354.
104. Tagashira, Eijiro; Hiramori, Tameo; Urano, Tomoko; Nakao, Kenzo; Yanaura, Saizo (1981). "Enhancement of drug withdrawal convulsion by combinations of phenobarbital and antipsychotic agents". The Japanese Journal of Pharmacology. 31 (5): 689–99. doi:10.1254/jjp.31.689. PMID 6118452.
105. Bobolakis, Ioannis (2000). "Neuroleptic Malignant Syndrome After Antipsychotic Drug Administration During Benzodiazepine Withdrawal". Journal of Clinical Psychopharmacology. 20 (2): 281–3. doi:10.1097/00004714-200004000-00033. PMID 10770479.
106. Randall, Michael D; Neil, Karen E (February 2004). "5". Disease management (1 ed.). Pharmaceutical Press. p. 62. ISBN . สืบค้นเมื่อ 2009-06-01.
107. Ebadi, Manuchair (2007-10-23). "Alphabetical presentation of drugs". Desk Reference for Clinical Pharmacology (2nd ed.). USA: CRC Press. p. 512. ISBN .
108. First, Michael B; Tasman, Allan (2011). Clinical Guide to the Diagnosis and Treatment of Mental Disorders. John Wiley & Sons. p. 242. ISBN .{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
109. Lader, Malcolm; Tylee, Andre; Donoghue, John (2009). "Withdrawing Benzodiazepines in Primary Care". CNS Drugs. 23 (1): 19–34. doi:10.2165/0023210-200923010-00002. PMID 19062773. S2CID 113206.
110. Higgitt, A.; Fonagy, P.; Lader, M. (2009). "The natural history of tolerance to the benzodiazepines". Psychological Medicine. Monograph Supplement. 13: 1–55. doi:10.1017/S0264180100000412. PMID 2908516.
111. (PDF). GlaxoSmithKline. December 2008. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2009-03-26. สืบค้นเมื่อ 2010-01-16.
112. Seale, Thomas W.; Carney, John M.; Rennert, Owen M.; Flux, Marinus; Skolnick, Phil (1987). "Coincidence of seizure susceptibility to caffeine and to the benzodiazepine inverse agonist, DMCM, in SWR and CBA inbred mice". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 26 (2): 381–7. doi:10.1016/0091-3057(87)90133-X. PMID 3575358. S2CID 30168114.
113. Schweizer, Edward; Rickels, K; Case, WG; Greenblatt, DJ (1990). "Long-term Therapeutic Use of Benzodiazepines: II. Effects of Gradual Taper". Archives of General Psychiatry. 47 (10): 908–15. doi:10.1001/archpsyc.1990.01810220024003. PMID 2222130.
114. Denis, Cecile; Fatseas, Melina; Lavie, Estelle; Auriacombe, Marc (2006). Denis, Cecile (บ.ก.). "Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings". Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD005194. doi:10.1002/14651858.CD005194.pub2. PMID 16856084. (Retracted. If this is intentional, please replace {{}} with {{|intentional=yes}}.)
115. Gerra, G.; Zaimovic, A.; Giusti, F.; Moi, G.; Brewer, C. (2002). "Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: A randomized, placebo-controlled study". Addiction Biology. 7 (4): 385–95. doi:10.1080/1355621021000005973. PMID 14578014.
116. Little, H.J. (1991). "The benzodiazepines: Anxiolytic and withdrawal effects". Neuropeptides. 19: 11–4. doi:10.1016/0143-4179(91)90077-V. PMID 1679209. S2CID 13734753.
117. Saxon, L; Borg, S; Hiltunen, AJ (August 2010). "Reduction of aggression during benzodiazepine withdrawal: effects of flumazenil". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 96 (2): 148–151. doi:10.1016/j.pbb.2010.04.023. PMID 20451546. S2CID 41351863.{{}}: CS1 maint: multiple names: authors list ()
118. Lader, M. H.; Morton, S. V. (1992). "A pilot study of the effects of flumazenil on symptoms persisting after benzodiazepine withdrawal". Journal of Psychopharmacology. 6 (3): 357–63. doi:10.1177/026988119200600303. PMID 22291380. S2CID 23530701.
119. (PDF). Roche Pharmaceuticals USA. October 2007. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2008-06-25.
120. Unseld, E; Ziegler, G; Gemeinhardt, A; Janssen, U; Klotz, U (July 1990). "Possible interaction of fluoroquinolones with the benzodiazepine-GABAA-receptor complex (summary)". British Journal of Clinical Pharmacology. 30 (1): 63–70. doi:10.1111/j.1365-2125.1990.tb03744.x. PMC 1368276. PMID 2167717.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
121. Ashton, Heather (April 2011). "The Ashton Manual Supplement". Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw. benzo.org.uk. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-09-19.
122. Kamath, Ashwin (2013). (PDF). Journal of Advanced Pharmacy Education & Research. 3 (1): 16–19. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2014-02-11. สืบค้นเมื่อ 2015-10-17.
123. "Neurocritical Care: Status Epilepticus Review". 2014. PMID 25257739. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
124. McConnell, John Girvan (2008). "Benzodiazepine tolerance, dependency, and withdrawal syndromes and interactions with fluoroquinolone antimicrobials". British Journal of General Practice. 58 (550): 365–6. doi:10.3399/bjgp08X280317. PMC 2435654. PMID 18482496.
125. Unseld, E; Ziegler, G; Gemeinhardt, A; Janssen, U; Klotz, U (1990). "Possible interaction of fluoroquinolones with the benzodiazepine-GABAA- receptor complex". British Journal of Clinical Pharmacology. 30 (1): 63–70. doi:10.1111/j.1365-2125.1990.tb03744.x. PMC 1368276. PMID 2167717.
126. Sternbach, Harvey; State, Rosanne (1997). "Antibiotics: Neuropsychiatric Effects and Psychotropic Interactions". Harvard Review of Psychiatry. 5 (4): 214–26. doi:10.3109/10673229709000304. PMID 9427014. S2CID 21259675.
127. Committee on Safety of Medicines; Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (2008). "Quinolones". United Kingdom: British National Formulary. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2012-06-30. สืบค้นเมื่อ 2009-02-16.
128. Wong, PT (1993). "Interactions of indomethacin with central GABA systems". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 324: 5–16. PMID 8297186.
129. Delanty, Norman (November 2001). "Medication associated seizures". Seizures: Medical Causes and Management. Humana Press. pp. 152–153. ISBN .^[]
130. Green, M. A.; Halliwell, R. F. (1997). "Selective antagonism of the GABAAreceptor by ciprofloxacin and biphenylacetic acid". British Journal of Pharmacology. 122 (3): 584–90. doi:10.1038/sj.bjp.0701411. PMC 1564969. PMID 9351519.
131. Auta, J; Costa, E; Davis, J; Guidotti, A (2005). "Imidazenil: An antagonist of the sedative but not the anticonvulsant action of diazepam". Neuropharmacology. 49 (3): 425–9. doi:10.1016/j.neuropharm.2005.04.005. PMID 15964602. S2CID 44619421.
132. Sullivan, Mark; Toshima, Michelle; Lynn, Pamela; Roy-Byrne, Peter (1993). "Phenobarbital Versus Clonazepam for Sedative-Hypnotic Taper in Chronic Pain Patients: A Pilot Study". Annals of Clinical Psychiatry. 5 (2): 123–8. doi:10.3109/10401239309148974. PMID 8348204.
133. Baker, Ray. "Dr Ray Baker's Article on Addiction: Benzodiazepines in Particular". จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-07-29. สืบค้นเมื่อ 2009-02-14.
134. Oulis, P.; Konstantakopoulos, G. (2010). "Pregabalin in the treatment of alcohol and benzodiazepines dependence". CNS Neuroscience & Therapeutics. 16 (1): 45–50. doi:10.1111/j.1755-5949.2009.00120.x. PMC 6493856. PMID 20070788.
135. Oulis, P.; Konstantakopoulos, G. (Jul 2012). "Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of alcohol and benzodiazepine dependence". Expert Opinion on Investigational Drugs. 21 (7): 1019–29. doi:10.1517/13543784.2012.685651. PMID 22568872. S2CID 24354141.
136. Zitman, F. G.; Couvée, JE (2001). "Chronic benzodiazepine use in general practice patients with depression: An evaluation of controlled treatment and taper-off: Report on behalf of the Dutch Chronic Benzodiazepine Working Group". British Journal of Psychiatry. 178 (4): 317–24. doi:10.1192/bjp.178.4.317. PMID 11282810.
137. Tönne, U.; Hiltunen, A. J.; Vikander, B.; Engelbrektsson, K.; Bergman, H.; Bergman, I.; Leifman, H.; Borg, S. (1995). "Neuropsychological changes during steady-state drug use, withdrawal and abstinence in primary benzodiazepine-dependent patients". Acta Psychiatrica Scandinavica. 91 (5): 299–304. doi:10.1111/j.1600-0447.1995.tb09786.x. PMID 7639085.
138. Kan, CC; Mickers, FC; Barnhoorn, D (2006). "Short- and long-term results of a systematic benzodiazepine discontinuation programme for psychiatric patients". Tijdschrift voor Psychiatrie. 48 (9): 683–93. PMID 17007474.
139. Jørgensen, VR (2009). "Benzodiazepine reduction does not imply an increased consumption of antidepressants. A survey of two medical practices". Ugeskrift for Læger. 171 (41): 2999–3003. PMID 19814928.
140. Lal, R; Gupta, S; Rao, R; Kattimani, S (2007). (PDF). Substance Use Disorder. World Health Organisation. p. 82. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2010-06-13. สืบค้นเมื่อ 2009-06-06. Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward
141. Noyes, Russell; Perry, Paul J.; Crowe, Raymond R.; Coryell, William H.; Clancy, John; Yamada, Thoru; Gabel, Janelle (1986). "Seizures Following the Withdrawal of Alprazolam". Journal of Nervous and Mental Disease. 174 (1): 50–2. doi:10.1097/00005053-198601000-00009. PMID 2867122.
142. Noyes Jr, R; Clancy, J; Coryell, WH; Crowe, RR; Chaudhry, DR; Domingo, DV (1985). "A withdrawal syndrome after abrupt discontinuation of alprazolam". American Journal of Psychiatry. 142 (1): 114–6. doi:10.1176/ajp.142.1.114. PMID 2857066.
143. Rickels, Karl; Schweizer, E; Case, WG; Greenblatt, DJ (1990). "Long-term Therapeutic Use of Benzodiazepines: I. Effects of Abrupt Discontinuation". Archives of General Psychiatry. 47 (10): 899–907. doi:10.1001/archpsyc.1990.01810220015002. PMID 2222129.
144. Neale, G; Smith, AJ (2007). "Self-harm and suicide associated with benzodiazepine usage". British Journal of General Practice. 57 (538): 407–8. PMC 2047018. PMID 17504594.
145. Soyka (2017), Treatment of Withdrawal Symptoms, p. 1151 cited "Drug misuse and dependence: UK guidelines on clinical management" (PDF). London: Department of Health (England), Scottish Government, Welsh Assembly Government, Northern Ireland Executive. 2017. (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2010-09-19.
146. Soyka (2017), Treatment of Withdrawal Symptoms, p. 1151 cited Soyka, M (2015). Medikamentenabhängigkeit. Stuttgart, Germany: Schattauer.
147. Soyka (2017), Treatment of Withdrawal Symptoms, p. 1151
148. Curran, H. V.; Bond, A.; O'Sullivan, G.; Bruce, M.; Marks, I.; Lelliot, P.; Shine, P.; Lader, M. (2009). "Memory functions, alprazolam and exposure therapy: A controlled longitudinal study of agoraphobia with panic disorder". Psychological Medicine. 24 (4): 969–76. doi:10.1017/S0033291700029056. PMID 7892364.
149. Busto, Usoa; Fornazzari, Luis; Naranjo, Claudio A. (1988). "Protracted Tinnitus after Discontinuation of Long-Term Therapeutic Use of Benzodiazepines". Journal of Clinical Psychopharmacology. 8 (5): 359–362. doi:10.1097/00004714-198810000-00010. PMID 2903182.
150. Higgitt, A.; Fonagy, P.; Toone, B.; Shine, P. (1990). "The prolonged benzodiazepine withdrawal syndrome: Anxiety or hysteria?". Acta Psychiatrica Scandinavica. 82 (2): 165–8. doi:10.1111/j.1600-0447.1990.tb01375.x. PMID 1978465.
151. Ashton, CH (March 1995). "Protracted Withdrawal From Benzodiazepines: The Post-Withdrawal Syndrome". Psychiatric Annals. benzo.org.uk. 25 (3): 174–179. doi:10.3928/0048-5713-19950301-11. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-09-20.
152. Barker, M; Greenwood, KM; Jackson, M; Crowe, SF (2004). "Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: A meta-analysis". Archives of Clinical Neuropsychology. 19 (3): 437–54. doi:10.1016/S0887-6177(03)00096-9. PMID 15033227.
153. Hood, HM; Metten, P; Crabbe, JC; Buck, KJ (February 2006). "Fine mapping of a sedative-hypnotic drug withdrawal locus on mouse chromosome 11". Genes, Brain and Behavior. 5 (1): 1–10. doi:10.1111/j.1601-183X.2005.00122.x. PMID 16436183.
154. Vorma, H; Naukkarinen, Hh; Sarna, Sj; Kuoppasalmi, Ki (2005). "Predictors of benzodiazepine discontinuation in subjects manifesting complicated dependence". Substance Use & Misuse. 40 (4): 499–510. doi:10.1081/JA-200052433. PMID 15830732. S2CID 1366333.
155. McElhatton, Patricia R. (1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reproductive Toxicology. 8 (6): 461–75. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
156. Birchley, Giles (2009). "Opioid and benzodiazepine withdrawal syndromes in the paediatric intensive care unit: A review of recent literature". Nursing in Critical Care. 14 (1): 26–37. doi:10.1111/j.1478-5153.2008.00311.x. PMID 19154308.
157. Fontela, Patrícia Scolari; Fontela, Aline; Moraes, Fabrício; Da Silva, Ricardo Bernardi; Sober, Roberta B.; Noer, Francisco; Bruno, Paulo; Einloft, Ana; Garcia, Pedro Celiny Ramos; Piva, Jefferson P. (2003). "Sedation and analgesia in children submitted to mechanical ventilation could be overestimated?". Jornal de Pediatria. 79 (4): 343–8. doi:10.2223/JPED.1046. PMID 14513134.
158. Playfor, Stephen; Jenkins, Ian; Boyles, Carolyne; Choonara, Imti; Davies, Gerald; Haywood, Tim; Hinson, Gillian; Mayer, Anton; Morton, Neil; Ralph, Tanya; Wolf, Andrew; United Kingdom Paediatric Intensive Care Society Sedation; Analgesia Neuromuscular Blockade Working Group (2006). "Consensus guidelines on sedation and analgesia in critically ill children". Intensive Care Medicine. 32 (8): 1125–36. doi:10.1007/s00134-006-0190-x. PMID 16699772. S2CID 8518882.
159. Ista, Erwin; Van Dijk, Monique; Gamel, Claudia; Tibboel, Dick; De Hoog, Matthijs (2007). "Withdrawal symptoms in children after long-term administration of sedatives and/or analgesics: A literature review. 'Assessment remains troublesome'". Intensive Care Medicine. 33 (8): 1396–406. doi:10.1007/s00134-007-0696-x. PMID 17541548.
160. Curran, HV; Collins, R; Fletcher, S; Kee, SC; Woods, B; Iliffe, S (2003). "Older adults and withdrawal from benzodiazepine hypnotics in general practice: effects on cognitive function, sleep, mood and quality of life" (PDF). Psychological Medicine. 33 (7): 1223–37. doi:10.1017/S0033291703008213. PMID 14580077.
161. Salzman, Carl (2004-05-15). Clinical geriatric psychopharmacology (4th ed.). USA: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 450–3. ISBN .

แหล่งข้อมูลอื่น

การจำแนกโรค	D ICD-10: F13.3 (เมื่อใช้อย่างคงยืน)

• Benzodiazepines: How they work and how to withdraw by Professor Heather Ashton
• The Minor Tranquilliser Project, For support, Camden, UK 2013-03-25 ที่ เวย์แบ็กแมชชีน