ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือด

สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด (อังกฤษ: angiogenesis inhibitor) เป็นสารที่ยับยั้งการเกิด/การงอกของเส้นเลือด สารบางอย่างมีในร่างกายและเป็นส่วนระบบควบคุมของร่างกาย และสารอื่น ๆ เป็นสารนอกร่างกายที่ได้จากยาหรืออาหาร สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดเคยเชื่อว่ามีโอกาสเป็นยารักษาคลุมจักรวาลสำหรับมะเร็งต่าง ๆ มากมาย แต่การรักษาโรคได้จริง ๆ ปรากฏว่าจำกัด ถึงกระนั้น ยาก็ใช้รักษาโรคมะเร็ง จุดภาพชัดเสื่อม และโรคอื่น ๆ ที่มีเส้นเลือดงอกขึ้นมาใหม่ได้อย่างมีประสิทธิผล

กลไกการออกฤทธิ์

เมื่อเนื้องอกกระตุ้นให้งอกเส้นเลือดใหม่ นี่เป็นการเปิดสวิตช์กำเนิดเส้นเลือด ตัวกระตุ้นหลักในการเปิดสวิตช์ดูเหมือนจะเป็นการขาดออกซิเจน แม้ตัวกระตุ้นอื่น ๆ เช่นการอักเสบ การกลายพันธุ์ที่ก่อเนื้องอก และแรงกดแรงดึงก็อาจมีบทบาท การเปิดสวิตช์ทำให้เนื้องอกแสดงออกแฟกเตอร์ที่โปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด แล้วเพิ่มเส้นเลือดในเนื้องอก

โดยเฉพาะก็คือ เซลล์เนื้องอกจะหลั่งแฟกเตอร์ไปยังเซลล์ข้าง ๆ ซึ่งโปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด แฟกเตอร์รวมทั้ง angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), และ transforming growth factor-β (TGF-β) แฟกเตอร์เหล่านี้กระตุ้นการงอกขยาย, การย้ายที่, การรุกแทนที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial cell) ซึ่งมีผลเป็นเส้นเลือดใหม่ ๆ ที่งอกจากเส้นเลือดที่อยู่ใกล้ ๆ โมเลกุลที่เป็นตัวยึดเซลล์ เช่น integrin เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้เพื่อย้ายและยึดเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเข้ากับเมทริกซ์นอกเซลล์

การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF

การยับยั้งกำเนิดเส้นเลือดต้องใช้การรักษาด้วยแฟกเตอร์ต้านกำเนิดเส้นเลือด หรือยาที่ลดการผลิตแฟกเตอร์โปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด หรือป้องกันไม่ให้มันจับกับหน่วยรับของมัน หรือระงับฤทธิ์ของมัน การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF ได้กลายเป็นประเด็นงานวิจัยในเรื่องกำเนิดเส้นเลือด เพราะเนื้อร้ายประมาณ 60% แสดงออก VEGF ที่ความเข้มข้นสูง กลยุทธ์เพื่อยับยั้งวิถีสัญญาณ VEGF รวมทั้งสารภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์ต้าน VEGF หรือต้านหน่วยรับ VEGF (VEGFR), หน่วยรับลูกผสม VEGFR/VEGFR ที่ละลายได้ (ซึ่งล่อจับ VEGF แทนหน่วยรับของเซลล์), และสารยับยั้งเอนไซม์ tyrosine kinase

สารยับยั้ง VEGF ที่ใช้แพร่หลายที่สุดในปัจจุบันคือ Bevacizumab^[] ซึ่งจับกับ VEGF เป็นการยับยั้งไม่ให้มันจับกับหน่วยรับ VEGF ของเซลล์

การควบคุมภายในร่างกาย

กำเนิดหลอดเลือดในร่างกายจะควบคุมด้วยสารกระตุ้นและสารยับยั้งที่มีตามธรรมชาติ ซึ่งมีบทบาทในกระบวนการควบคุมการเกิดเส้นเลือดใหม่ที่มีวันต่อวัน และบ่อยครั้งเป็นสารอนุพันธ์จากโปรตีนที่เมทริกซ์นอกเซลล์หรือที่เยื่อฐาน (basement membrane) ซึ่งทำงานโดยกวนการสร้างและการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง กวนกำเนิดสัณฐานของหลอดเนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial tube morphogenesis) และลดการแสดงออกของยีนที่เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง

ในช่วงที่เนื้องอกเจริญเติบโต ฤทธิ์ของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือดจะมากกว่าของตัวยับยั้ง ทำให้เส้นเลือดเกิดและงอกได้อย่างไม่ได้ควบคุมหรือควบคุมน้อยลง สารยับยั้งที่มีอยู่ตามธรรมชาติเป็นยาที่น่าสนใจเพื่อรักษามะเร็ง เพราะมีพิษน้อยกว่าและมีโอกาสให้ดื้อยาน้อยกว่าสารยับยั้งนอกร่างกาย แต่การใช้สารยับยั้งที่มีในร่างกายก็มีข้อเสียเหมือนกัน ในงานศึกษาในสัตว์ ต้องใช้ยามากเพื่อป้องกันไม่ให้เนื้องอกโต และอาจจะต้องใช้ยาในระยะยาว

สารยับยั้ง	กลไก
VEGFR-1 และ NRP-1 ที่ละลายได้	หน่วยรับเป็นตัวล่อ สำหรับ VEGF-B และ PIGF
Angiopoietin 2	สารต้าน angiopoietin 1
TSP-1 and TSP-2	ยับยั้งการย้ายที่เซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์ การยึดติดของเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
angiostatin และโมเลกุลที่สัมพันธ์กันอื่น ๆ	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์และชักนำให้เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเกิดอะพอพโทซิส
endostatin	ยับยั้งการย้ายที่เซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
vasostatin, calreticulin	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
platelet factor-4	ยับยั้งการจับของ bFGF และ VEGF กับหน่วยรับ
TIMP และ CDAI	ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
Meth-1 และ Meth-2
IFN-α, -β และ -γ, CXCL10, IL-4, -12 และ -18	ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และลดการแสดงออกของ bFGF
prothrombin (kringle domain-2), antithrombin III fragment	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
prolactin	ยับยั้ง bFGF และ VEGF
VEGI	มีฤทธิ์ต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
SPARC	ยับยั้งการจับและฤทธิ์ของ VEGF ต่อหน่วยรับ
osteopontin	ยับยั้งการส่งสัญญาณผ่าน integrin
maspin	ยับยั้ง proteases
canstatin (เป็น fragment ของ COL4A2)	ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส
proliferin-related protein	เป็นโปรตีนในไลโซโซมที่จับกับหน่วยรับ mannose 6-phosphate

วิธีการล่าสุดอย่างหนึ่งในการส่งแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือดเข้าในเนื้องอกของคนไข้มะเร็งก็คือ ใช้แบคทีเรียดัดแปรพันธุกรรมที่สามารถตั้งกลุ่มภายในเนื้อเยื่อที่มีชีวิต โดยเป็นแบคทีเรียกลุ่ม Clostridium, Bifidobacteria และ Salmonella ที่ได้เพิ่มยีนแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือด เช่น endostatin และ IP10 chemokine และได้ลบยีนที่ก่อโรคออก ยังสามารถเพิ่มโปรตีนกำหนดเป้าหมายที่ด้านนอกของแบคทีเรียเพื่อให้ส่งเข้าไปสู่อวัยวะที่ถูกต้องในร่างกายได้ แบคทีเรียที่ฉีดให้คนไข้จะเข้าไปสู่เนื้องอก แล้วหลั่งยาที่ต้องการออกเรื่อย ๆ ในรอบ ๆ บริเวณที่เกิดเนื้องอก เพื่อกันไม่ให้มันได้ออกซิเจนแล้วในที่สุดทำให้มันตาย เป็นวิธีที่ใช้ได้ผลทั้งในหลอดทดลองและในหนูแบบจำลอง และคาดว่าวิธีนี้จะใช้รักษามะเร็งแบบต่าง ๆ ในมนุษย์อย่างสามัญในอนาคต

การควบคุมอาศัยปัจจัยนอกร่างกาย

อาหาร

องค์ประกอบอาหารมนุษย์ที่สามัญ ก็มีฤทธิ์ยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอย่างอ่อน ๆ และดังนั้น จึงได้เสนอใช้ในการป้องกันกำเนิดหลอดเลือด คือป้องกันการแพร่กระจายของมะเร็งผ่านการยับยั้งกำเนิดเส้นเลือด โดยเฉพาะก็คือ อาหารต่อไปนี้มีสารยับยั้งในระดับสำคัญ และได้เสนอให้เป็นส่วนของอาหารสุขภาพเพื่อประโยชน์นี้และอื่น ๆ

• ผลิตภัณฑ์ถั่วเหลือง เช่น เต้าหู้ เต็มเป (ซึ่งมีสารยับยั้ง genistein)
• เห็ด Agaricus subrufescens (ซึ่งมีสารยับยั้ง sodium pyroglutamate และ ergosterol)
• สารสกัดจากราสเบอร์รี่ Rubus occidentalis
• เห็ดหลินจือ (ผ่านการยับยั้ง VEGF และ TGF-beta)
• เห็ด Trametes versicolor (สารยับยั้ง Polysaccharide-K)
• เห็ด Grifola frondosa (เห็ดมัยตะเกะ) (ผ่านการยับยั้ง VEGF)
• เห็ด Phellinus linteus (ผ่านสารออกฤทธิ์ Interfungins A ซึ่งยับยั้งกระบวนการ glycation)
• ชาเขียว (ผ่าน catechin)
• ชะเอมเทศ (ผ่าน glycyrrhizic acid)
• ไวน์แดง (ผ่าน resveratrol)
• สารพฤกษเคมีและสมุนไพรที่ต้านกำเนิดหลอดเลือด
• อาหารที่ใช้เลี้ยงตัวอ่อนและนางพญาผึ้ง (Royal Jelly) (ผ่าน Queen bee acid)

ยา

การวิจัยและพัฒนาในเรื่องนี้โดยมากเป็นไปเพื่อการรักษามะเร็งที่ดีขึ้น เนื้องอกจะไม่สามารถใหญ่กว่า 2 มม. โดยไม่มีเส้นเลือดงอกใหม่ นักวิทยาศาสตร์หวังว่า การยุติการงอกของเส้นเลือดจะกำจัดวิธีที่เนื้องงอกสามารถได้สารอาหารแล้วแพร่กระจายต่อไป

นอกจากใช้เป็นยารักษามะเร็ง ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดยังได้ตรวจสอบเพื่อเป็นสารต้านความอ้วน เพราะเส้นเลือดในไขมันยังจะไม่โตเต็มที่ และดังนั้น จึงสามารถทำลายได้ด้วยยา สารยับยั้งการเกิดหลอดเลือดยังใช้รักษาจุดภาพชัดเสื่อมแบบเปียก โดยระงับฤทธิ์ของ VEGF สารยับยั้งสามารถทำให้หลอดเลือดผิดปกติในจอตาหดลง และทำให้เห็นได้ดีขึ้น เมื่อฉีดยาเข้าไปในวุ้นตาโดยตรง

ภาพรวม

สารยับยั้ง	กลไก
bevacizumab (Avastin)	จับกับ VEGF
itraconazole	ยับยั้งปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันของหน่วยรับ คือ VEGFR, ยับยั้งกระบวนการ glycosylation, การส่งสัญญาณผ่าน mTOR, การเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง, การเกิดช่อง lumen, และกำเนิดหลอดเลือดที่เกี่ยวกับเนื้องอก
carboxyamidotriazole	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
TNP-470 (เป็นสารแอนะล็อกของ fumagillin)
CM101	ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันออกฤทธิ์
IFN-α (interferon alpha)	ลดการแสดงออกของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือด และยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
IL-12 (interleukin 12)	กระตุ้นการสร้างสารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด
platelet factor-4	ยับยั้งตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือด
suramin
SU5416
thrombospondin
สารต้าน VEGFR
สเตอรอยด์ต้านกำเนิดหลอดเลือด + เฮพาริน	ยับยั้งการแตกสลายของเยื่อฐาน
Cartilage-Derived Angiogenesis Inhibitory Factor
matrix metalloproteinase inhibitors
angiostatin	ยับยั้งเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงไม่ให้เพิ่มจำนวนและชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส
endostatin	ยับยั้งการย้ายที่ การเพิ่มจำนวน และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
2-methoxyestradiol	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนกับการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส
tecogalan	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
tetrathiomolybdate	ทำให้เกิดคีเลชันกับทองแดงซึ่งยับยั้งการงอกหลอดเลือด
thalidomide	ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
thrombospondin	ยับยั้งการย้ายที่ การเพิ่มจำนวน การยึดเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
prolactin	ยับยั้ง bFGF และ VEGF
สารยับยั้ง αVβ3	ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
linomide	ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
ramucirumab	ยับยั้ง VEGFR2
tasquinimod	ไม่ชัดเจน
ranibizumab	ยับยั้ง VEGF
sorafenib (Nexavar®)	ยับยั้ง kinases
sunitinib (Sutent®)
pazopanib (Votrient®)
everolimus (Afinitor®)

กลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด - Bevacizumab จะจับกับ VEGF ซึ่งยับยั้งไม่ให้มันจับแล้วเริ่มการทำงานของหน่วยรับ VEGF ส่วน Sunitinib และ Sorafenib ยับยั้งหน่วยรับ VEGF Sorafenib ยังออกฤทธิ์ต่อลำดับการส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปอีกด้วย

Bevacizumab

ผ่านการจับกับหน่วยรับ คือ VEGFR และหน่วยรับ VEGF อื่น ๆ ในเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง VEGF สามารถจุดชนวนการตอบสนองของเซลล์หลายอย่าง เช่น โปรโหมตการอยู่รอดของเซลล์ ป้องกันอะพอพโทซิส เปลี่ยนแปลงโครงสร้าง cytoskeleton ซึ่งทั้งหมดล้วนโปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด Bevacizumab (ชื่อการค้า Avastin) ดักจับ VEGF ให้อยู่ในเลือด ลดการจับของ VEGF กับหน่วยรับของมัน ซึ่งมีผลลดการทำงานในวิถีกำเนิดหลอดเลือด ดังนั้น จึงยับยั้งการงอกหลอดเลือดใหม่ในเนื้องอก

หลังจากการทดลองทางคลินิกหลายระยะในปี 2004 ยา Avastin ก็ได้รับอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐ กลายเป็นยาต้านกำเนิดหลอดเลือดแรกที่วางขายในตลาด แม้ต่อมาองค์การจะได้ถอนอนุมัติให้ใช้ยารักษามะเร็งเต้านมเมื่อปลายปี 2011

Thalidomide

แม้ยาต้านกำเนิดหลอดเลือดจะมีฤทธิ์ในการรักษา แต่ก็สามารถเป็นอันตรายเมื่อใช้ไม่ถูกต้อง ตัวอย่างหนึ่งก็คือ thalidomide ซึ่งเป็นยาที่ให้กับหญิงมีครรภ์เพื่อรักษาอาการแพ้ท้อง แต่เมื่อกินยาต้านกำเนิดหลอดเลือด ทารกในครรภ์จะไม่สามารถสร้างหลอดเลือดได้อย่างสมควร ดังนั้น จึงยับยั้งพัฒนาการที่สมควรของแขนขาและระบบหลอดเลือด ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 เด็กเป็นพัน ๆ เกิดออกมาพิการ โดยเฉพาะแขนขาพิการ (phocomelia) เนื่องจากการใช้ยา thalidomide

Cannabinoids

ตามงานศึกษาปี 2004 cannabinoids ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ในกัญชา สามารถระงับการงอกเส้นเลือดใหม่ใน gliomas (เนื้องอกสมอง) ที่ปลูกใต้ผิวหนังของหนู โดยยับยั้งการแสดงออกของยีนที่จำเป็นเพื่อสร้าง VEGF

ผลข้างเคียงสามัญ

เลือดออก

อาการเลือดออกเป็นผลข้างเคียงที่จัดการได้ลำบากที่สุด โดยเป็นผลตามธรรมชาติของฤทธิ์ยา Bevacizumab ได้แสดงว่า เป็นยาที่มีโอกาสมากสุดในการก่อภาวะแทรกซ้อนเกี่ยวกับเลือดออก แม้กลไกของสารต้าน VEGF ที่ทำให้เลือดออก จะซับซ้อนและยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่สมมติฐานที่ได้การยอมรับมากที่สุด ก็คือ VEGF อาจโปรโหมตการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และความแข็งแรงของหลอดเลือด ดังนั้น การยับยั้งมันจึงอาจลดสมรถถภาพในการฟื้นสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงที่เสียหาย

เพิ่มความดันโลหิต

งานศึกษาปี 2009 แสดงว่า มีการเพิ่มความดันโลหิตโดยเฉลี่ย 8.2 mm Hg บน และ 6.5 mm Hg ล่างภายใน 24 ชม. แรกที่คนไข้ได้ยา sorafenib ซึ่งเป็นยายับยั้งวิถีการทำงานของ VEGF สำหรับผู้ที่ได้ยาเป็นครั้งแรก

ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่า

เพราะยาออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือด จึงมักมีผลข้างเคียงต่อกระบวนการเกี่ยวกับหลอดเลือด นอกจากการตกเลือดและความดันโลหิตสูง ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่ารวมทั้งผิวหนังแห้งและคัน อาการที่มือเท้า (คือ มีส่วนบวมนิ่มที่ผิวหนัง บางครั้งพร้อมกับอาการพองที่ฝ่ามือและฝ่าเท้า) ท้องร่วง ล้า และเม็ดเลือดต่ำ ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอาจรบกวนการหายแผล และทำให้แผลเปิดหรือเลือดออก ถึงน้อยครั้ง แต่ลำไส้ก็อาจทะลุได้ด้วย

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. • "genesis", ศัพท์บัญญัติอังกฤษ-ไทย, ไทย-อังกฤษ ฉบับราชบัณฑิตยสถาน (คอมพิวเตอร์) รุ่น ๑.๑ ฉบับ ๒๕๔๕, (แพทยศาสตร์) กำเนิด, การทำให้เกิด
   • "genesis", ศัพท์บัญญัติอังกฤษ-ไทย, ไทย-อังกฤษ ฉบับราชบัณฑิตยสถาน (คอมพิวเตอร์) รุ่น ๑.๑ ฉบับ ๒๕๔๕, (แพทยศาสตร์) ๑. สารยับยั้ง [= static ๓] ๒. สิ่งรั้ง, สิ่งยับยั้ง; (วิทยาศาสตร์) ตัวยับยั้ง
2. Hayden, EC (April 2009). "Cutting off cancer's supply lines". Nature. 458 (7239): 686–7. doi:10.1038/458686b. PMID 19360048.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
3. Cancer.com [homepage on the Internet]. National Cancer Institute at the National Institutes of Health; 2011 [cited 18 March 2014]. Available from: . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 8 February 2015. สืบค้นเมื่อ 2007-01-26.{{}}: CS1 maint: archived copy as title ()
4. Ng, EW; Adamis, AP (June 2005). "Targeting angiogenesis, the underlying disorder in neovascular age-related macular degeneration". Canadian Journal of Ophthalmology. Journal Canadien d'Ophtalmologie. 40 (3): 352–68. doi:10.1016/S0008-4182(05)80078-X. PMID 15947805.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
5. Folkman, J (2004). "Endogenous angiogenesis inhibitors". Apmis. 112 (7–8): 496–507. doi:10.1111/j.1600-0463.2004.apm11207-0809.x. PMID 15563312.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
6. Cao, Y (April 2001). "Endogenous angiogenesis inhibitors and their therapeutic implications". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 33 (4): 357–69. doi:10.1016/s1357-2725(01)00023-1. PMID 11312106.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
7. Rini, BI (February 2007). "Vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma: current status and future directions". Clinical Cancer Research. 13 (4): 1098–106. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1989. PMID 17317817.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
8. Nyberg, P; Xie, L; Kalluri, R (May 2005). "Endogenous inhibitors of angiogenesis". Cancer Research. 65 (10): 3967–79. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2427. PMID 15899784.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
9. Marti, Hugo H, "Vascular Endothelial Growth Factor", Madame Curie Bioscience Database, Landes Bioscience, สืบค้นเมื่อ 2012-01-25
10. Kamphaus, GD; Colorado, PC; Panka, DJ; Hopfer, H; Ramchandran, R; Torre, A; Maeshima, Y; Mier, JW; Sukhatme, VP; Kalluri, R (January 2000). "Canstatin, a novel matrix-derived inhibitor of angiogenesis and tumor growth". The Journal of Biological Chemistry. 275 (2): 1209–15. doi:10.1074/jbc.275.2.1209. PMID 10625665.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
11. Lee, SJ; Nathans, D (March 1988). "Proliferin secreted by cultured cells binds to mannose 6-phosphate receptors". The Journal of Biological Chemistry. 263 (7): 3521–7. PMID 2963825.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
12. Gardlik, R; Behuliak, M; Palffy, R; Celec, P; Li, CJ (2011). "Gene therapy for cancer: bacteria-mediated anti-angiogenesis therapy". Gene therapy. 18 (5): 425–431.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
13. Xu, YF; Zhu, LP; Hu, B; Fu, GF; Zhang, HY; Wang, JJ; Xu, GX (2007). "A new expression plasmid in Bifidobacterium longum as a delivery system of endostatin for cancer gene therapy". Cancer gene therapy. 14 (2): 151–157.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
14. Farina, HG; Pomies, M; Alonso, DF; Gomez, DE (October 2006). "Antitumor and antiangiogenic activity of soy isoflavone genistein in mouse models of melanoma and breast cancer". Oncology Reports. 16 (4): 885–91. doi:10.3892/or.16.4.885. PMID 16969510.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
15. Kimura, Y; Kido, T; Takaku, T; Sumiyoshi, M; Baba, K (September 2004). "Isolation of an anti-angiogenic substance from Agaricus blazei Murill: its antitumor and antimetastatic actions". Cancer Science. 95 (9): 758–64. doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb03258.x. PMID 15471563.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
16. Takaku, T; Kimura, Y; Okuda, H (May 2001). "Isolation of an antitumor compound from Agaricus blazei Murill and its mechanism of action". The Journal of Nutrition. 131 (5): 1409–13. doi:10.1093/jn/131.5.1409. PMID 11340091.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
17. Liu, Zhijun.; Schwimer, Joshua.; Liu, Dong.; Greenway, Frank L.; Anthony, Catherine T.; Woltering, Eugene A. "Black Raspberry Extract and Fractions Contain Angiogenesis Inhibitors". American Chemical Society.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
18. Stanley, G; Harvey, K; Slivova, V; Jiang, J; Sliva, D (April 2005). "Ganoderma lucidum suppresses angiogenesis through the inhibition of secretion of VEGF and TGF-beta1 from prostate cancer cells". Biochemical and Biophysical Research Communications. 330 (1): 46–52. doi:10.1016/j.bbrc.2005.02.116. PMID 15781230.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
19. Fisher, M; Yang, LX (May 2002). "Anticancer effects and mechanisms of polysaccharide-K (PSK) : implications of cancer immunotherapy". Anticancer Research. 22 (3): 1737–54. PMID 12168863.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
20. Oba, K; Teramukai, S; Kobayashi, M; Matsui, T; Kodera, Y; Sakamoto, J (June 2007). "Efficacy of adjuvant immunochemotherapy with polysaccharide K for patients with curative resections of gastric cancer". Cancer Immunol Immunother. 56 (6): 905–11. doi:10.1007/s00262-006-0248-1. PMID 17106715.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
21. Kobayashi, H; Matsunaga, K; Oguchi, Y (1995). "Antimetastatic effects of PSK (Krestin), a protein-bound polysaccharide obtained from basidiomycetes: an overview". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 4 (3): 275–81. PMID 7606203.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
22. Lee, JS; Park, BC; Ko, YJ; Choi, MK; Choi, HG; Yong, CS; Lee, JS; Kim, JA (December 2008). "Grifola frondosa (maitake mushroom) water extract inhibits vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis through inhibition of reactive oxygen species and extracellular signal-regulated kinase phosphorylation". Journal of Medicinal Food. 11 (4): 643–51. doi:10.1089/jmf.2007.0629. PMID 19053855.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
23. Sliva, D; Jedinak, A; Kawasaki, J; Harvey, K; Slivova, V (April 2008). "Phellinus linteus suppresses growth, angiogenesis and invasive behaviour of breast cancer cells through the inhibition of AKT signalling". British Journal of Cancer. 98 (8): 1348–56. doi:10.1038/sj.bjc.6604319. PMC 2361714. PMID 18362935.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
24. Lee, YS; Kang, YH; Jung, JY; Lee, S; Ohuchi, K; Shin, KH; Kang, IJ; Park, JH; Shin, HK; Lim, SS และคณะ (October 2008). "Protein glycation inhibitors from the fruiting body of Phellinus linteus". Biological & Pharmaceutical Bulletin. 31 (10): 1968–72. doi:10.1248/bpb.31.1968. PMID 18827365. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 19 December 2012.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
25. Rodriguez, SK; Guo, W; Liu, L; Band, MA; Paulson, EK; Meydani, M (April 2006). "Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate, inhibits vascular endothelial growth factor angiogenic signaling by disrupting the formation of a receptor complex". International Journal of Cancer. 118 (7): 1635–44. doi:10.1002/ijc.21545. PMID 16217757.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
26. Smith, Roderick (6 May 2009). . The Angiogenesis Foundation. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 14 February 2010. สืบค้นเมื่อ 27 May 2018.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter () ^[]
27. Jeong, SJ; Koh, W; Lee, EO; Lee, HJ; Lee, HJ; Bae, H; Lü, J; Kim, SH (January 2011). "Antiangiogenic phytochemicals and medicinal herbs". Phytotherapy Research. 25 (1): 1–10. doi:10.1002/ptr.3224. PMID 20564543.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
28. Izuta, H; Chikaraishi, Y; Shimazawa, M; Mishima, S; Hara, H (December 2009). "10-Hydroxy-2-decenoic acid, a major fatty acid from royal jelly, inhibits VEGF-induced angiogenesis in human umbilical vein endothelial cells". Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 6 (4): 489–94. doi:10.1093/ecam/nem152. PMC 2781774. PMID 18955252.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
29. Bruemmer, D (February 2012). "Targeting angiogenesis as treatment for obesity". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 32 (2): 161–2. doi:10.1161/ATVBAHA.111.241992. PMID 22258895.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
30. Heier, JS (May 2013). "Neovascular age-related macular degeneration: individualizing therapy in the era of anti-angiogenic treatments". Ophthalmology. 120 (5 Suppl): S23-5. doi:10.1016/j.ophtha.2013.01.059. PMID 23642783.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
31. Chong, CR; Xu, J; Lu, J; Bhat, S; Sullivan, DJ; Liu, JO (April 2007). "Inhibition of angiogenesis by the antifungal drug itraconazole". ACS Chemical Biology. 2 (4): 263–70. doi:10.1021/cb600362d. PMID 17432820.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
32. Aftab, BT; Dobromilskaya, I; Liu, JO; Rudin, CM (November 2011). "Itraconazole inhibits angiogenesis and tumor growth in non-small cell lung cancer". Cancer Research. 71 (21): 6764–72. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167. PMID 21896639.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
33. Xu, J; Dang, Y; Ren, YR; Liu, JO (March 2010). "Cholesterol trafficking is required for mTOR activation in endothelial cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (10): 4764–9. doi:10.1073/pnas.0910872107. PMC 2842052. PMID 20176935.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
34. Ramucirumab (Cyramza) package insert
35. "Evolving Therapeutic Paradigms for Advanced Prostate Cancer". 2011. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
36. Rosenfeld, PJ; Brown, DM; Heier, JS; Boyer, DS; Kaiser, PK; Chung, CY; Kim, RY (October 2006). "Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration". The New England Journal of Medicine. 355 (14): 1419–31. doi:10.1056/NEJMoa054481. PMID 17021318.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
37. FDA News Release on Avastin, สืบค้นเมื่อ 15 April 2014
38. Kim, JH; Scialli, AR (July 2011). "Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease". Toxicological Sciences. 122 (1): 1–6. doi:10.1093/toxsci/kfr088. PMID 21507989.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
39. Blázquez, C; González-Feria, L; Alvarez, L; Haro, A; Casanova, ML; Guzmán, M (August 2004). "Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas". Cancer Research. 64 (16): 5617–23. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3927. PMID 15313899.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
40. Elice, F; Rodeghiero, F (April 2012). "Side effects of anti-angiogenic drugs". Thrombosis Research. 129 Suppl 1: S50-3. doi:10.1016/S0049-3848(12)70016-6. PMID 22682133.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
41. Maitland, ML; Kasza, KE; Karrison, T; Moshier, K; Sit, L; Black, HR; Undevia, SD; Stadler, WM; Elliott, WJ; Ratain, MJ (October 2009). "Ambulatory monitoring detects sorafenib-induced blood pressure elevations on the first day of treatment". Clinical Cancer Research. 15 (19): 6250–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0058. PMC 2756980. PMID 19773379.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()

แหล่งข้อมูลอื่น

• The idea of antiangiogenesis was pioneered by Dr. Judah Folkman. See [1] and [2]
• Angiogenesis Inhibitors for Cancer 11 สิงหาคม 2009 ที่ เวย์แบ็กแมชชีน - from The Angiogenesis Foundation, 23 June 2009
• Angiogenesis Inhibitors for Eye Disease 11 สิงหาคม 2009 ที่ เวย์แบ็กแมชชีน - from The Angiogenesis Foundation, 23 June 2009
• Angiogenesis Inhibitors in the Treatment of Cancer - from the National Cancer Institute
• Angiogenesis Inhibitors ใน สำหรับหัวข้อเนื้อหาทางการแพทย์ (MeSH)