การติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน

ตามคู่มือการวินิจฉัยและสถิติสำหรับความผิดปกติทางจิตฉบับที่ 4 (DSM-IV) บุคคลจัดว่ามี การติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (อังกฤษ: benzodiazepine dependence) เมื่อมีอาการชินยา (tolerance), เมื่อมีอาการขาดยา (withdrawal), เมื่อมีพฤติกรรมแสวงหายา เช่น ใช้ยาต่อแม้เมื่อมีผลลบ หรือเมื่อมีรูปแบบพฤติกรรมปรับตัวที่ไม่ดีเรื่องการใช้สาร โดยอาจมีอาการเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่ง หรือมีมากกว่าหนึ่งอย่าง แต่เรื่องการติดยา (dependence) นี้ การใช้สารต่อดูเหมือนจะเพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาขาดยาที่ก่อทุกข์ ไม่ใช่เพื่อความสุขเนื่องกับยา การติดยาอาจเกิดเมื่อใช้ในระยะยาว แม้ในระดับรักษาขนาดน้อย หรือแม้เมื่อไม่มีพฤติกรรมการติดยา ส่วนการติดยาอีกแบบที่ภาษาอังกฤษเรียกว่า addiction เป็นการใช้ยาผิด ๆ หรือต้องการยาโดยไม่ใช่เพื่อแก้อาการขาดยา แต่เพื่อให้ได้ความครึ้มใจ ความมึนเมา หรือผลที่เป็นพิษอื่น ๆ จึงต้องแยกแยะระหว่างการติดยา (addiction) การใช้ยาผิด ๆ (abuse) กับการติดยาทางกายภาพ (physical dependence)

การติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (Benzodiazepine dependence)
ชื่ออื่น	Benzodiazepine addiction
สาขาวิชา	จิตเวชศาสตร์

เบ็นโซไดอาเซพีนเพิ่มฤทธิ์การยับยั้งระบบประสาทของสารสื่อประสาทกาบา แต่เมื่อใช้นาน ๆ เข้าก็เกิดอาการชินยา (tolerance) เพราะระบบประสาทปรับตัวต่อต้านฤทธิ์ของกาบา จึงทำให้ระบบประสาทกาบา (GABAergic) ทำงานน้อยเกิน และเพิ่มการทำงานแบบเร้าของระบบประสาทกลูตาเมต (glutamatergic) ระบบปรับตัวเช่นนี้ก็เพื่อต่อต้านฤทธิ์ระงับประสาทของยาแล้วคืนสู่ภาวะธำรงดุล ดังนั้น เมื่อหยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีน การปรับตัวเช่นนี้จึงปรากฏ ทำให้ระบบประสาทมีสภาวะเร้าเกินแล้วเกิดอาการขาดยา คนที่ใช้ยาในระดับรักษาเป็นกลุ่มที่เกิดติดเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นจำนวนมากสุด คนกลุ่มนี้ปกติไม่เพิ่มขนาดยาหรือใช้ยาอย่างผิด ๆ คนที่เพิ่มขนาดยาเองและใช้ยาอย่างผิด ๆ เป็นคนกลุ่มเล็กกว่า แต่ก็ไม่ชัดเจนว่ามีจำนวนเท่าไร การชินฤทธิ์ต่อต้านการชัก, การนอนหลับ หรือการผ่อนคลายกล้ามเนื้ออาจเกิดขึ้นหลังจากใช้ยาไม่กี่วันหรือไม่กี่สัปดาห์ โดยหลังจาก 4 เดือนก็มีหลักฐานน้อยว่ายายังมีผลแก้ความวิตกกังวล แต่นักวิชาการบางท่านก็ไม่เห็นด้วยเพราะคิดว่า ยายังคงมีฤทธิ์แก้ความวิตกกังวลหลังจากนั้น สำหรับโรคบางอย่าง อาจต้องใช้เบ็นโซไดอาเซพีนรักษาในระยะยาว

แพทย์ได้ลดการสั่งยาเบ็นโซไดอาเซพีนโดยหลักเพราะเกรงว่าจะติด ในระยะสั้น ยามีประสิทธิผลแก้ความวิตกกังวลและการนอนไม่หลับ แต่ในระยะยาว การรักษาด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การใช้ยาบวกกับจิตบำบัด จะมีประสิทธิผลกว่า ส่วนหนึ่งก็เพราะวิธีการบำบัดอื่น ๆ มีประสิทธิผลในระยะยาวดีกว่า และเพราะเกิดการชินยาเบ็นโซไดอาเซพีน

อาการ

อาการของการติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (dependence) รวมความรู้สึกว่าอยู่โดยไร้ยาไม่ได้, ความล้มเหลวในการลดหรือหยุดยา, การชินยา (tolerance) และอาการขาดยา (withdrawal) เมื่อไม่ใช้ยา อาการขาดยาที่ปรากฏอาจรวมความวิตกกังวล อารมณ์ซึมเศร้า บุคลิกวิปลาส (depersonalisation) ความจริงวิปลาส (derealisation คือรู้สึกว่าโลกไม่ใช่ของจริง) ปัญหาการนอนหลับ ไวสัมผัสและความเจ็บปวด สั่น ปวดกล้ามเนื้อ เจ็บปวด กล้ามเนื้อกระตุก และปวดหัว การติดและการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนอาจสัมพันธ์กับพฤติกรรมฆ่าตัวตายและทำร้ายตัวเอง โดยเฉพาะในผู้มีอายุน้อย แนวทางการรักษาโรคใช้สารอย่างผิด ๆ ของกระทรวงสาธารณสุขประเทศอังกฤษปี 2007 แนะนำให้เฝ้าตรวจความผิดปกติทางอารมณ์ของผู้ที่ติดหรือกำลังหยุดใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีน

การติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (dependence) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่เกิดบ่อยสำหรับผู้ที่ใช้ยาเกิน 4 สัปดาห์ โดยการติดยาทางกายภาพ (physical dependence) และอาการขาดยาเป็นปัญหาสามัญที่สุด แต่พฤติกรรมแสวงหายาก็เป็นปัญหาเป็นครั้งคราวด้วย อาการขาดยารวมทั้งวิตกกังวล ปัญหาการรับรู้ ความบิดเบือดทางประสาทสัมผัสทั้งหมด อารมณ์ละเหี่ย และในกรณีที่มีน้อย อาการโรคจิตและชัก

คนชรา

การใช้ยาระยะยาวและติดยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นปัญหาสำคัญในคนชรา การรักษาการติดเบ็นโซไดอาเซพีนในคนชราไม่ได้อาจก่อภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง สมองของคนชราอ่อนแอกว่า และไวต่อผลของการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนทั้งในระยะสั้น (เช่น ระหว่างมื้อยา) และระยะยาว และต่อผลข้างเคียงของยาเมื่อใช้ทั้งระยะสั้นและระยะยาว ซึ่งทำให้ต้องไปหาหมอบ่อยขึ้น งานวิจัยพบว่า การหยุดยาทำให้คนชราต้องไปหาหมอน้อยลงต่อปี ซึ่งเชื่อว่า เป็นเพราะมีผลข้างเคียงและผลการขาดยาน้อยลง

แม้คนชรามีโอกาสติดหรือใช้บุหรี่และเครื่องดื่มแอลกอฮอล์อย่างผิด ๆ มากสุด แต่สารต่อมาที่ติดหรือใช้อย่างผิด ๆ ก็คือ เบ็นโซไดอาเซพีน ปัญหาทางประชานเหตุยาสามารถมีผลรุนแรงต่อคนชรา ทำให้สับสน และเกิดภาวะสมองเสื่อมเทียม คนชราร้อยละ 10 ที่ส่งต่อไปยังคลินิกความจำเฉพาะทางจริง ๆ มีปัญหาเหตุยา ซึ่งบ่อยที่สุดก็คือ เบ็นโซไดอาเซพีน เบ็นโซไดอาเซพีนยังสัมพันธ์กับความเสี่ยงอุบัติเหตุรถและการหกล้มเพิ่มในคนชรา และผลระยะยาวของเบ็นโซไดอาเซพีนก็ยังรู้ไม่ทั่วทั้งสำหรับคนชราและคนวัยอื่น ๆ

การใช้เบ็นโซไดอาเซพีนในระยะยาวสัมพันธ์กับความพิการทางการใส่ใจและการจินตนาการภาพใน 2-3-4 มิติ (visuospatial) การเลิกยาอาจทำให้ตื่นตัวมากขึ้นและลืมน้อยลง การหยุดยาทำให้ความจำดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เทียบกับผู้ที่คงกินยาซึ่งมีอาการแย่ลง คนที่หยุดยาได้ยังรู้สึกว่าหลับแล้วตื่นสดชื่นขึ้น ทำให้กล่าวคำเช่น "ฉันคิดอะไรได้ดีขึ้นเมื่อตื่น" หรือ "ฉันรู้สึกดีกว่า ตื่นตัวกว่า" หรือ "ก่อนนี้ฉันใช้เวลาเป็นชั่วโมงก่อนจะตื่นเต็มที่" ซึ่งอาจแสดงว่า ในคนชรา เบ็นโซไดอาเซพีนทำให้นอนหลับแย่ลง

เหตุ

ร่างกายจะชินต่อฤทธิ์คลายกลามเนื้อ ต้านการชัก และทำให้นอนหลับได้ของเบ็นโซไดอาเซพีน ซึ่งเมื่อหยุดยา ก็จะเกิดอาการขาดยา ซึ่งอาจทำให้คนไข้ต้องกินยานานกว่าที่มุ่งหมายไว้ดั้งเดิม คือกินยาเป็นระยะยาวก็เพื่อระงับอาการขาดยา บางคนใช้ยาอย่างผิด ๆ ในขนาดมาก ๆ โดยหมกมุ่นอยู่กับยามาก ซึ่งผ่านเกณฑ์วินิจฉัยของ DSM-IV สำหรับโรคใช้สารผิด ๆ และการติดสาร (substance abuse and dependence) อีกกลุ่มหนึ่งเป็นบุคคลที่กินยาในระดับรักษาขนาดน้อยหรือปานกลาง ผู้ไม่ใช้ยาอย่างผิด ๆ แต่ก็เกิดชินยาและติดยาเช่นกัน บุคคลจำนวนพอควรผู้ใช้ยาสำหรับปัญหาการนอนจะเพิ่มขนาดยา บางครั้งเกินขนาดที่หมอสั่ง

ในหนู การชินผลต้านความวิตกกังวลของยาไม่พบอย่างชัดเจน ในมนุษย์ มีหลักฐานน้อยว่า ยามีผลต้านความวิตกกังวลเกินกว่า 4 เดือนเมื่อใช้รักษาอย่างต่อเนื่อง มีหลักฐานที่แสดงนัยด้วยว่า การใช้ยาในระยะยาวอาจทำให้วิตกกังวลเพิ่ม ซึ่งก็จะทำให้เพิ่มขนาดยา โดยมีงานศึกษาหนึ่งที่พบว่าคนไข้ร้อยละ 25 ได้เพิ่มขนาดยา แต่ก็มีนักวิชาการที่พิจารณาว่ายามีประสิทธิผลในเรื่องนี้ในระยะยาว แม้จะมีโอกาสมากกว่าว่า ยาเพียงแต่ป้องกันผลขาดยาที่เป็นความวิตกกังวลแบบเด้ง (rebound anxiety) ซึ่งทำให้เข้าใจผิดว่ายายังมีผล การชินต่อฤทธิ์คลายกล้ามเนื้อและฤทธิ์กันชักของยาเกิดในไม่กี่อาทิตย์สำหรับคนไข้โดยมาก

ปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยเสี่ยงการติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน (dependence) ก็คือ ใช้ในระยะยาวเกิน 4 สัปดาห์ ใช้ในขนาดมาก ๆ ใช้ยาที่มีฤทธิ์สั้นแต่แรง บุคลิกภาพที่ติดอะไรง่าย และการมักใช้ยาผิด ๆ การใช้ยาฤทธิ์สั้นก่ออาการขาดยาอย่างซ้ำ ๆ ที่บรรเทาเมื่อกินยามื้อต่อไป เป็นการเสริมแรงการติดยา การติดยาทางกายภาพ (physical dependence) เกิดเร็วกว่ากับเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์แรง เช่น alprazolam (ชื่อการค้า Xanax) เทียบกับยาที่มีฤทธิ์น้อยกว่า เช่น chlordiazepoxide (ชื่อการค้า Librium) อาการจะหนักขึ้นถ้าใช้ยาขนาดมาก หรือเมื่อใช้ยามีฤทธิ์มาก หรือมีครึ่งชีวิตสั้น การใช้สารมีฤทธิ์ระงับประสาทหรือทำให้นอนหลับที่ก่อการชินไขว้กับเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น บาร์บิเชอริต หรือแอลกอฮอล์ เพิ่มความเสี่ยงการติดยา แต่ก็คล้ายกับการใช้ยากลุ่มโอปิออยด์เพื่อระงับความเจ็บปวด การใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเพื่อรักษามักไม่ก่อการใช้สารอย่างผิด ๆ

กลไก

การชินและการติดทางกายภาพ

การชินต่อฤทธิ์ทำให้นอนหลับจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว แต่ฤทธิ์ต้านการชักและคลายกล้ามเนื้อจะคงยืนอยู่ 2-3 อาทิตย์ก่อนจะชินในคนส่วนมาก การชินยาเป็นการปรับตัวของหน่วยรับกาบาของเซลล์ประสาทให้ไวน้อยลงและเพิ่มความไวของระบบประสาทแบบเร้า เช่น หน่วยรับกลูตาเมตแบบ NMDA (N-methyl-D-aspartate receptor) นี่เป็นผลการพยายามปรับตัวต้านฤทธิ์ยาของร่างกาย

ความเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ก็คือ ระบบประสาทจะลดจำนวนของหน่วยรับกาบา (downregulation) รวมทั้งการเปลี่ยนแปลงของการถอดรหัสยีนในเซลล์สมองในระยะยาว ความชินต่อฤทธิ์ยาเร็วช้าต่าง ๆ กัน เพราะระบบสื่อประสาทเปลี่ยนแปลงรวดเร็วต่าง ๆ กันเมื่อใช้ยาอย่างคงยืน เมื่อหยุดยา ระบบสื่อประสาทก็อาจคืนสภาพในอัตราที่ต่างกัน ซึ่งอธิบายความคงยืนของอาการขาดยาต่าง ๆ กัน กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีลักษณะเฉพาะมักเกิดหลังจากหยุดหรือลดขนาดยาที่ใช้โดยเป็นผลของการติดยาทางกายภาพเนื่องกับการชินยา การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ neuropeptide เช่น corticotropin-releasing hormone และ neuropeptide Y อาจมีส่วนให้ติดเบ็นโซไดอาเซพีน ผู้ที่กินยาทุกวันจะลดความไวต่อการได้ยาเพิ่ม

การชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนสามารถแสดงได้โดยฉีดยาไดแอซิแพมให้แก่คนที่ใช้ยาในระยะยาว เพราะในบุคคลปกติ growth hormone จะหลั่งเพิ่มขึ้น แต่ในคนที่ชินยา ผลเช่นนี้จะน้อยลง

งานศึกษาในสัตว์แสดงว่า การขาดยาอย่างซ้ำ ๆ จะทำให้อาการขาดยารุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ รวมทั้งเพิ่มความเสี่ยงการชัก ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า kindling ซึ่งปรากฏอย่างชัดเจนสำหรับคนที่ขาดสุรา/เครื่องดื่มแอลกอฮอล์อย่างซ้ำ ๆ โดยแอลกอฮอล์ก็มีกลไกการชินยาและการขาดยาเหมือนกับเบ็นโซไดอาเซพีน คือ เกี่ยวกับหน่วยรับกาบา, หน่วยรับ NMDA (N-methyl-D-aspartate receptor) และหน่วยรับ AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) ในระบบประสาท

รูปร่างของหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนที่เปลี่ยนไปเป็นรูปแบบ inverse agonist state หลังใช้ยาเป็นเวลานานทำให้สมองไวต่อยากระตุ้นหรือตัวกระตุ้นยิ่งกว่า การทำงานเกินของระบบประสาทกลูตาเมตอาจมีผลเป็น excitotoxicity ซึ่งก็อาจทำให้เซลล์ประสาทเสื่อม (neurodegeneration) หน่วยรับกลูตาเมตแบบ NMDA รู้จักดีว่าเป็นเหตุให้เกิด excitotoxicity ส่วนหน่วยรับแบบ AMPA เชื่อว่ามีบทบาทสำคัญในกระบวนการ kindling โดยรวมกระบวนการ excitotoxicity ในช่วงการหยุดแอลกอฮอล์และเบ็นโซไดอาเซพีน แต่ก็เป็นไปได้สูงว่า หน่วยรับ NMDA มีส่วนให้ชินฤทธิ์บางอย่างของเบ็นโซไดอาเซพีน

งานศึกษาในสัตว์พบว่า ระบบประสาทกลูตาเมตที่เปลี่ยนไปเพราะใช้ยา เป็นเหตุให้เกิดอาการขาดยาแบบเกิดช้า (delayed) ซึ่งในหนูจะถึงระดับสูงสุด 3 วันหลังจากเลิกยา โดยจะไม่มีอาการเมื่อให้สารต้าน AMPA (antagonist) นักวิชาการเชื่อว่า ตัวรับกลูตาเมตแบบต่าง ๆ กัน เช่น NMDA และ AMPA เป็นเหตุของอาการขาดยาในระยะต่าง ๆ กัน หน่วยรับ NMDA จะมีมากขึ้นในสมองเพราะชินยาเบ็นโซไดอาเซพีน ส่วนหน่วยรับ AMPA ก็มีส่วนให้ชินแล้วเกิดอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนด้วย จุดรับเบ็นโซไดอาเซพีนในสมองอาจน้อยลงโดยเป็นส่วนของการชินยา

การชินยาไขว้กับยาต่าง ๆ

เบ็นโซไดอาเซพีนมีกลไกการทำงานเหมือนกับสารประกอบซึ่งมีฤทธิ์ระงับประสาทและเพิ่มการทำงานของหน่วยรับกาบา_Aการชินยาไขว้ (cross tolerance) หมายถึงเมื่อยาชนิดหนึ่งสามารถบรรเทาอาการขาดยาของอีกชนิดหนึ่ง ซึ่งก็หมายความว่าการชินยาชนิดหนึ่ง ก็จะทำให้ชินยาอื่น ๆ ที่มีกลไกการทำงานคล้าย ๆ กันด้วย เพราะเหตุนี้ จึงมักใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเพื่อรักษาคนไข้ที่ติดสุรา โดยสามารถป้องกันหรือรักษาอาการขาดเหล้าที่เป็นอันตรายถึงชีวิต เช่น โรคสั่นเพ้อเหตุขาดสุรา (delirium tremens) แม้อาจเป็นประโยชน์มากเมื่อรักษาการติดเหล้า แต่ยาก็เป็นตัวเสริมแรงให้อยากดื่มสุราเพิ่มขึ้น คือ การใช้ยาขนาดน้อย ๆ พบว่า ทำให้คนติดเหล้าเพิ่มระดับการดื่มสุราอย่างสำคัญ คนติดเหล้าที่ติดเบ็นโซไดอาเซพีนด้วยไม่ควรเลิกยาอย่างกะทันหันแต่ต้องเลิกช้า ๆ เพราะการเลิกเร็วเกินไปมีโอกาสทำให้วิตกกังวลหรือตื่นตระหนกสูง ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญให้กลับไปติดเหล้าอีก

มีการชินยาไขว้ระหว่างเครื่องดื่มแอลกอฮอล์, เบ็นโซไดอาเซพีน, บาร์บิเชอริต, ยากลุ่ม nonbenzodiazepine และ corticosteroids ทั้งหมดออกฤทธิ์โดยเพิ่มการทำงานของหน่วยรับกาบา_A โดยควบคุมการทำงานของช่องไอออนคลอไรด์ที่หน่วยรับ

สเตอรอยด์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาท (neuroactive steroids) เช่น โพรเจสเทอโรนและเมแทบอไลต์ของมันคือ allopregnanolone เป็นตัวคุมเชิงบวก (positive modulator) ของหน่วยรับกาบา_Aและก็ทำให้ชินยาไขว้กับเบ็นโซไดอาเซพีนด้วย เมแทบอไลต์มีฤทธิ์ของโพรเจสเทอโรนพบว่าเพิ่มการยึดเหนี่ยวระหว่างเบ็นโซไดอาเซพีนกับจุดยึดของมันที่หน่วยรับกาบา_A การชินยาไขว้ของสารคุมหน่วยรับกาบา_Aเชิงบวกรวมทั้งเบ็นโซไดอาเซพีนเกิดเพราะมีกลไกการออกฤทธิ์ที่คล้ายกัน และเพราะการเปลี่ยนแปลงของหน่วยย่อยของหน่วยรับในรูปแบบเป็นไอโซฟอร์ม (isoform) ที่เกิดเนื่องจากการใช้สารเหล่านี้อย่างหนึ่งหรือยิ่งกว่า

การหยุดใช้สารประกอบเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่งอย่างทันทีรวมทั้งบาร์บิเชอริต, เบ็นโซไดอาเซพีน, แอลกอฮอล์, corticosteroids, สเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อประสาท และ nonbenzodiazepine จะจุดชนวนอาการขาดยาคล้าย ๆ กัน มีลักษณะเฉพาะเป็นระบบประสาทกลางที่เกิดเร้าเกิน ก่ออาการต่าง ๆ เช่น การชักและความวิตกกังวล แม้สเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทหลายอย่างจะไม่ก่ออาการชินต่อฤทธิ์ของมันทั้งหมด แต่การชินยาไขว้กับเบ็นโซไดอาเซพีนก็เกิดขึ้นดังที่ได้แสดงโดยยาสเตอรอยด์คือ ganaxolone กับยาเบ็นโซไดอาเซพีนคือไดแอซิแพม ระดับสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทต่าง ๆ ในร่างกายในช่วงวงจรประจำเดือน, วัยหมดระดู, การตั้งครรภ์ และสถานการณ์เครียด จะลดประสิทธิผลรักษาอาการต่าง ๆ ของเบ็นโซไดอาเซพีน เมื่อหยุดยาสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์ต่อประสาท เบ็นโซไดอาเซพีนก็จะมีประสิทธิผลรักษาน้อยลงด้วย

สรีรวิทยาเมื่อหยุดยา

กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นการตอบสนองปกติในบุคคลต่าง ๆ ที่ใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานาน เป็นผลไม่พึงประสงค์จากยา เป็นผลของการชินยา อาการปกติจะเกิดเมื่อลดขนาดยา เพราะกาบาเป็นสารสื่อประสาทที่ใช้มากเป็นอันดับสองในระบบประสาทกลาง (โดยที่ใช้มากสุดคือกลูตาเมต)) และเป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้ง (inhibitory) ที่ใช้มากที่สุด คือไซแนปส์จำนวน 1/4 จนถึง 1/3 ของเซลล์ประสาทใช้กาบา การใช้เบ็นโซไดอาเซพีนจึงมีผลอย่างลึกซึ้งต่อการทำงานเกือบทุกอย่างของสมองและร่างกาย ไม่ว่าจะโดยตรงหรือโดยอ้อม

เมื่อใช้เบ็นโซไดอาเซพีนในระยะยาว การชินต่อฤทธิ์ต่าง ๆ ของยาก็จะเกิดอย่างรวดเร็ว ดังนั้น เมื่อหยุดยา ระบบสื่อประสาทต่าง ๆ ก็จะทำงานเกินเพราะระบบประสาทแบบกาบาที่ทำหน้าที่ยับยั้งทำงานน้อยเกิน อาการขาดยาก็จะปรากฏเป็นผล แล้วคงยืนจนกระทั่งระบบประสาทสามารถปรับคืนการปรับตัวทางกายภาพ (ซึ่งก็คือการติดทางกายภาพ) ที่ได้เกิดขึ้นเนื่องกับยา อาการขาดยาปกติจะสะท้อนฤทธิ์ของยา คือการระงับประสาทและการระงับระยะการนอนช่วง REM (Rapid eye movement sleep) และช่วง SWS (Slow-wave sleep) ที่เป็นผลของยาจะแทนที่ด้วยการนอนไม่หลับ การฝันร้าย และประสาทหลอนในช่วงใกล้หลับหรือใกล้ตื่น การต้านความวิตกกังวลที่เป็นฤทธิ์ของยาก็จะแทนที่ด้วยความวิตกกังวลและความตื่นตระหนก ผลคลายกล้ามเนื้อของยาก็จะแทนที่ด้วยกล้ามเนื้อกระตุกและตะคริว และผลต้านการชักของยาก็จะแทนที่ด้วยการชัก โดยเฉพาะสำหรับคนที่เลิกยาโดยทันทีหรือโดยลดระดับยาเร็วเกินไป

อาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนส่วนหนึ่งมีเหตุจาก excitotoxicity ที่เกิดกับกับเซลล์ประสาทในสมอง ผลคือการเด้งคืนการทำงาน (Rebound activity) ของส่วนประสาท hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis ก็มีบทบาทสำคัญในความรุนแรงของอาการขาดยา การชินยาและผลคืออาการขาดยาอาจเกิดจากความเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน ซึ่งมีผลระยะยาวต่อการทำงานของระบบประสาทกาบา

เมื่อหยุดยาที่เป็นตัวทำการอย่างสมบูรณ์ (full agonist) หรือเป็นบางส่วน (partial agonist) ก็จะเกิดความเปลี่ยนแปลงที่หน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีนโดยหน่วยย่อย (receptor subtype) บางอย่างจะเพิ่มมากขึ้น (upregulated) และบางอย่างจะลดน้อยลง (downregulated)

การขาดยา

การใช้ยาในระยะยาวจะทำให้มีปัญหาทางกายและใจเพิ่มขึ้น ดังนั้น จึงแนะนำให้ผู้ใช้ยาในระยะยาวบางคนเลิก กลุ่มอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนเริ่มต้นจากอาการอ่อน ๆ ที่เป็นไม่นานเท่าไรจนกระทั่งถึงอาการรุนแรงที่เป็นระยะยาว อาการขาดยาอาจทำให้คงใช้ยาเป็นเวลาหลายปี นานเกินเหตุผลเดิมที่เริ่มใช้ยา คนไข้หลายคนก็รู้ว่ายาไม่ได้ผลสำหรับตน แต่ไม่สามารถหยุดได้เพราะอาการขาดยา

แม้อาการขาดยาก็อาจเกิดได้เมื่อค่อย ๆ ลดยา แต่ก็สามารถลดอาการได้เมื่อลดยาช้ายิ่งกว่านั้น ดังนั้น อัตราการลดยาจึงแนะนำให้กำหนดเป็นรายบุคคล เวลาที่ใช้เลิกยาอาจเป็นเดือนสองเดือน หรืออาจเป็นปีหรือยิ่งกว่านั้น ขึ้นอยู่กับระยะเวลากับขนาดยาที่ใช้ กับการดำเนินชีวิต สุขภาพ ปัจจัยทางสังคมและปัจจัยก่อความเครียด

บางครั้งจะแนะนำให้ใช้ไดแอซิแพมแทนเพราะมีครึ่งชีวิตที่ยาวนาน และเพราะมีขายในขนาดน้อย ๆ ยากลุ่ม nonbenzodiazepine ที่บางครั้งเรียกว่า z-drug เช่น zolpidem, zaleplon และ zopiclone ไม่ควรใช้แทนเบ็นโซไดอาเซพีน เพราะมีกลไกการทำงานคล้ายกันและสามารถทำให้ติดยาในลักษณะคล้าย ๆ กันได้ กลไกการชินยาเบ็นโซไดอาเซพีนและการติดยาเชื่อว่าเกิดในสมองโดยเป็นการกำจัดหน่วยรับยาและการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสยีน

เมื่อใช้ยาในระยะยาวและเมื่อกำลังหยุดยา ความซึมเศร้า และการไม่รู้สึกอยากจะทำอะไร ๆ / การไร้อารมณ์ ซึ่งดั้งเดิมใช้ยารักษาอาจเกิด โดยบางครั้งก็คิดฆ่าตัวตายด้วย มีหลักฐานว่ายิ่งใช้ยาในขนาดมากเท่าไร โอกาสเกิดความรู้สึกเหล่านั้นก็มากขึ้นเท่านั้น การลดขนาดยาและการหยุดยาอาจจำเป็นในกรณีเช่นนั้น อาการขาดยาอาจคงยืนในชั่วระยะหนึ่งหลังหยุดยา อาการขาดยาคงยืนที่สามัญรวมความวิตกกังวล ความซึมเศร้า นอนไม่หลับ และอาการทางกาย เช่น เกี่ยวกับทางเดินอาหาร (gastrointestinal) ทางประสาท (neurologic) และทางกระดูกและกล้ามเนื้อ (musculoskeletal) ภาวะขาดยาที่ยืดเยื้อก็ยังอาจเกิดแม้เมื่อหยุดยาอย่างช้า ๆ ซึ่งเชื่อว่า เกิดเนื่องกับการปรับตัวทางประสาทที่ไม่ยอมกลับคืนสภาพเดิม

การวินิจฉัย

เพื่อจะวินิจฉัยว่าติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน ICD-10 ระบุว่าต้องผ่านเกณฑ์อย่างน้อย 3 อย่างโดยมีอาการอย่างน้อยแล้วหนึ่งเดือน หรือถ้ามีน้อยกว่าหนึ่งเดือน ต้องเกิดอย่างซ้ำ ๆ ในช่วง 12 เดือน เกณฑ์ต่าง ๆ รวมทั้ง

• ปรากฏการณ์ทางพฤติกรรม ทางประชาน/ความคิด และทางสรีรภาพที่สัมพันธ์กับการใช้ยาอย่างซ้ำ ๆ และปกติจะต้องการใช้ยาอย่างมาก
• ปัญหาควบคุมการใช้ยา
• การคงใช้ยาแม้มีผลที่เป็นอันตราย
• ให้ความสำคัญกับการใช้ยามากกว่ากิจกรรมและหน้าที่อื่น ๆ
• การชินต่อฤทธิ์ต่าง ๆ ของยา และบางครั้งเกิดอาการขาดยา

เกณฑ์วินิจฉัยเหล่านี้ดีในการวิจัย แต่การตรวจรักษาจริง ๆ ต้องเป็นไปตามการประเมินของแพทย์ ในการตรวจรักษา การติดยาควรจะสงสัยในคนไข้ที่ใช้ยาเกินกว่าเดือน โดยเฉพาะถ้าอยู่ในกลุ่มเสี่ยง ปัจจัยหลัก ๆ ที่สัมพันธ์กับโอกาสติดยาเพิ่มรวมทั้ง

• ขนาดยา
• ระยะเวลาที่ใช้
• การใช้ยาแก้ซึมเศร้าคู่กัน

การติดยาควรสงสัยในบุคคลที่มีโรคใช้สารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท (substance use disorder) อื่น ๆ รวมทั้งแอลกอฮอล์ และควรสงสัยในบุคคลที่หายาเอาเอง การติดยาเกือบแน่นอนในบุคคลที่เป็นสมาชิกของกลุ่มช่วยเหลือตนเองเกี่ยวกับยาระงับประสาท งานศึกษาแสดงว่า คนประมาณร้อยละ 40 ที่สามารถวินิจฉัยว่าติดยาไม่รู้ตัวว่าติดเบ็นโซไดอาเซพีน เทียบกับคนราว ๆ ร้อยละ 11 ที่เชื่อว่าติดแต่จริง ๆ ไม่ติด เมื่อประเมินว่าติดยาหรือไม่ การถามคำถามโดยเฉพาะ ๆ แทนคำถามที่เป็นนามธรรม จะเป็นวิธีหาข้อมูลเพื่อวินิจฉัยได้แม่นยำสุด ยกตัวอย่างเช่น การถามว่า "คิดถึงยาในแต่ละวัน ๆ นอกเหนือจากเวลาที่กินยาหรือไม่" จะให้คำตอบที่มีประโยชน์กว่าถามว่า "คุณคิดว่า คุณติดยาหรือไม่" Benzodiazepine Dependence Self Report Questionnaire (คำถามการติดยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่คนไข้ตอบเอง) เป็นชุดคำถามหนึ่งที่ใช้ในการประเมินและวินิจฉัยว่าติดยาหรือไม่

นิยาม

การติดเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นปัญหาที่เกิดจากการใช้ยาอย่างซ้ำ ๆ ซึ่งอาจมีทั้งการติดยาทางกายภาพ (physical dependence) และการติดยาทางใจ (psychological dependence) ปกติเป็นอาการขาดยาเมื่อระดับยาตกลงในเลือด เช่น เมื่อลดยาหรือเมื่อหยุดยาอย่างกะทันหัน

การป้องกัน

เนื่องจากความเสี่ยงเกิดการชินยา การติดยา และผลลบต่อสุขภาพอื่น ๆ เช่น ความพิการทางประชาน จึงควรใช้ยาในระยะสั้นเท่านั้น คือ ไม่กี่อาทิตย์ แล้วต่อจากนั้นค่อย ๆ ลดยา

คณะกรรมการทบทวนยา (สหราชอาณาจักร)

คณะกรรมการทบทวนยา (The Committee on the Review of Medicines) แห่งสหราชอาณาจักรได้ทบทวนการใช้ยาเพราะความเป็นห่วงเรื่องการชินยา การติดยา อาการขาดยา และผลลบอื่น ๆ แล้วตีพิมพ์ผลที่ได้ในวารสารการแพทย์เดอะบีเอ็มเจในเดือนมีนาคม 1980 คณะกรรมการพบว่า เบ็นโซไดอาเซพีนไม่มีคุณสมบัติแก้ซึมเศร้าหรือระงับปวด และดังนั้น จึงไม่ควรใช้รักษาอาการต่าง ๆ เช่นความซึมเศร้า การปวดหัว (ประเภท tension) และอาการปวดระดู เบ็นโซไดอาเซพีนยังไม่มีประโยชน์ในการรักษาโรคจิต (psychosis) ด้วย คณะกรรมการแนะนำไม่ให้ใช้ยารักษาความวิตกกังวลหรือการนอนไม่หลับในเด็ก

คณะกรรมการเห็นด้วยกับแพทยศาสตรบัณฑิตสถานแห่งชาติสหรัฐ (National Academy of Medicine) และกับข้อสรุปของงานศึกษาที่ทำโดยสำนักงานนโยบายยาแห่งทำเนียบขาว (White House Office of Drug Policy) และสถาบันยาเสพติดแห่งชาติสหรัฐ (National Institute on Drug Abuse) ว่า มีหลักฐานน้อยมากว่า การใช้เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นยานอนหลับมีประโยชน์ในการรักษาการนอนไม่หลับในระยะยาวเพราะเกิดการชินยา เบ็นโซไดอาเซพีนมักจะเสียคุณสมบัติช่วยให้นอนหลับภายใน 3–14 วันเมื่อใช้อย่างต่อเนื่อง ในเรื่องการรักษาความซึมเศร้า คณะกรรมการพบว่าไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่า เบ็นโซไดอาเซพีนคงมีประสิทธิผลรักษาความวิตกกังวลหลังจากใช้อย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 4 เดือนเพราะการชินยา

คณะกรรมการพบว่า การใช้ยาเป็นประจำทำให้ติดยาโดยมีลักษณะเฉพาะเป็นการชินต่อฤทธิ์การรักษาของยา แล้วเกิดอาการขาดยาเมื่อหยุดใช้ยา อาการรวมทั้งความวิตกกังวล กลัว สั่น นอนไม่หลับ คลื่นไส้ อาเจียน อาการขาดยามักจะเกิดภายใน 24 ช.ม. เมื่อหยุดใช้ยาที่มีฤทธิ์ระยะสั้น และภายใน 3-10 วันสำหรับยาที่มีฤทธิ์ยาว โดยอาจเกิดแม้เมื่อใช้เพียง 2 สัปดาห์ในขนาดรักษา แต่อาการขาดยาก็มักเกิดหลังใช้เป็นประจำเกิน 2 สัปดาห์ โดยมีโอกาสสูงกว่าเมื่อใช้ยาขนาดสูงกว่า อาการที่เกิดอาจเหมือนกับอาการดั้งเดิมที่ใช้ยารักษา

คณะกรรมการแนะนำการหยุดใช้ยาในการรักษาทุกอย่างว่า ให้ค่อย ๆ ลดยา และว่า ให้เลือกใช้เบ็นโซไดอาเซพีนรักษาคนไข้เพียงบางคนอย่างระมัดระวัง และจำกัดใช้ในระยะสั้นเท่านั้น คณะกรรมการให้ข้อสังเกตว่า เครื่องแอลกอฮอล์สามารถเพิ่มฤทธิ์กดประสาทกลางของยา จึงควรหลีกเลี่ยง เพราะอาจทำให้การขับรถหรือการทำงานกับเครื่องจักรมีอันตราย โดยคนชราเสี่ยงต่อผลไม่พึงประสงค์เหล่านี้มากกว่า ในมารดา การใช้ยาครั้งเดียวในขนาดสูง หรือใช้ยาซ้ำ ๆ ในขนาดต่ำพบว่า ก่อภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย (hypotonia) ไม่ดูดนม และภาวะตัวเย็นเกินในทารกเกิดใหม่ และทำให้ทารกในครรภ์หัวใจเต้นผิดปกติ คณะกรรมการแนะนำไม่ให้ใช้ยาเมื่อให้นมลูก

การเลิกยาแนะนำให้ทำช้า ๆ เพราะการเลิกยาอย่างกะทันหันเมื่อใช้ในขนาดสูงอาจทำให้สับสน เกิดอาการโรคจิตเหตุสาร (substance-induced psychosis) ชัก หรือเกิดอาการคล้าย ๆ กับการสั่นเพ้อเหตุขาดสุรา (delirium tremens) เมื่อใช้ยาขนาดน้อย ๆ แล้วระงับอย่างกะทันหัน อาจทำให้ซึมเศร้า กระวนกระวาย นอนไม่หลับ หงุดหงิด เหงื่อออก และท้องร่วง แต่คณะกรรมการก็ผิดพลาดเมื่อสรุปว่า

ตามหลักฐานที่มีปัจจุบัน โอกาสการติดเบ็นโซไดอาเซพีนที่แท้จริงก็น้อย จำนวนคนติดเบ็นโซไดอาเซพีนในสหราชอาณาจักรระหว่างปี 1960-1977 ประเมินว่ามี 28 คน ซึ่งเท่ากับอัตราการติดยาที่ 5-10 กรณีต่อล้านเดือนคนไข้ (cases per million patient month)

การรักษา

เบ็นโซไดอาเซพีนจัดเป็นยาที่ติดง่าย การติดยาทั้งทางใจและทางกายภาพสามารถเกิดภายในไม่กี่สัปดาห์ แต่บางคนก็อาจใช้เวลาเป็นปี ๆ คนไข้ผู้ต้องการเลิกยาปกติไม่ค่อยได้คำแนะนำหรือการสนับสนุน เช่น ควรเลิกยาอย่างค่อย ๆ ทำโดยใช้เวลาเป็นเดือนหรือยิ่งกว่า

แพทย์ควรให้ยาในระยะสั้นเท่านั้น เพราะมีเหตุผลน้อยในการให้ยาระยะยาว แต่แพทย์บางท่านก็ไม่เห็นด้วยเพราะเชื่อว่า มีเหตุผลเพื่อให้ยาเกิน 4 อาทิตย์ในบางกรณี แม้จะมีข้อมูลน้อยมากที่สนับสนุนมุมมองนี้ และเป็นมุมมองของแพทย์ส่วนน้อยในวรรณกรรมการแพทย์

ไม่มีหลักฐานว่า การหยุดใช้ยาเป็นระยะ ๆ ลดความเสี่ยงการติด ยังมีหลักฐานในงานศึกษาในสัตว์ด้วยว่า วิธีเช่นนี้ไม่ป้องกันการติด การใช้เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์สั้นอาจก่ออาการขาดยาระหว่างมื้อยา ปรากฏการณ์ kindling ก็ควรพิจารณาเกี่ยวกับเบ็นโซไดอาเซพีนด้วย ยกตัวอย่างเช่น แพทย์ปัจจุบันมักเลือกใช้เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตสั้นกว่าและใช้เป็นพัก ๆ ซึ่งอาจก่ออาการขาดยาระหว่างมื้อยาหรือก่อ(อาการดั้งเดิมที่ใช้ยารักษาแต่รุนแรงกว่าเดิม) (rebound effect)

การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม

การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) พบว่ามีประสิทธิผลรักษาการนอนไม่หลับในระยะยาวดีกว่ายาระงับประสาท-ยานอนหลับ งานวิเคราะห์อภิมานเกี่ยวกับการรักษาโรคนอนไม่หลับทางจิตก็แสดงอัตราความสำเร็จระหว่างร้อยละ 70–80

งานทดลองขนาดใหญ่ที่ให้การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) แก่คนไข้ที่ใช้ยาระงับประสาท-ยานอนหลับเป็นประจำรวมทั้ง nitrazepam, temazepam และ zopiclone พบว่า CBT มีประสิทธิผลรักษาโรคนอนไม่หลับเรื้อรังในระยะยาวดีกว่ายาระงับประสาท-ยานอนหลับ ความดีขึ้นที่คงยืนพบในเรื่องคุณภาพการนอน เวลาที่ใช้กว่าจะหลับ หลับได้มากขึ้น ประสิทธิภาพของการนอน ความมีชีวิตชีวาที่ดีขึ้นอย่างสำคัญ สุขภาพกายและใจเมื่อติดตามในช่วง 3–6–12 เดือนหลังการรักษา การใช้ยาระงับประสาท-ยานอนหลับได้ลดลงอย่างสำคัญสำหรับคนไข้ที่ได้ CBT โดยร้อยละ 33 รายงานว่าไม่ได้ใช้ยานอนหลับเลย อายุไม่ปรากฏกว่าเป็นอุปสรรคสำหรับผลสำเร็จ แล้วจึงสรุปว่า CBT สำหรับโรคนอนไม่หลับเป็นวิธีการรักษาที่ยืดหยุ่นได้ ทำได้ และราคาไม่แพงโดยเปรียบเทียบ และสรุปอีกด้วยว่า CBT ได้ลดการกินเบ็นโซไดอาเซพีน ในคนไข้เป็นจำนวนสำคัญ

การใช้ยานอนหลับเป็นประจำไม่แนะนำเพราะผลไม่พึงประสงค์ต่อสุขภาพและเพราะเสี่ยงติดยา การค่อย ๆ ลดยาเป็นวิธีการหยุดใช้เบ็นโซไดอาเซพีน แต่แม้จะลดอย่างช้า ๆ คนในสัดส่วนใหญ่ก็ไม่สามารถหยุดใช้ยา คนชราไวต่อผลไม่พึงประสงค์ของยานอนหลับเป็นพิเศษ งานทดลองทางคลินิกในคนชราที่ติดยานอนหลับกลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีนพบว่า การรักษาด้วย CBT บวกกับการค่อย ๆ ลดยา เพิ่มอัตราความสำเร็จในการหยุดยาจากร้อยละ 38 เป็นร้อยละ 77 และเมื่อติดตามที่ 12 เดือน จากร้อยละ 24 เป็นร้อยละ 70 งานสรุปว่า สำหรับคนสูงอายุ CBT มีประสิทธิผลเพื่อลดใช้ยานอนหลับ และลดผลไม่พึงประสงค์ของยานอนหลับ รวมทั้งการติดยา ความพิการทางประชาน และอุบัติเหตุรถยนต์ที่เพิ่มขึ้น

งานศึกษาคนไข้ที่กำลังหยุดยาและได้วินิจฉัยว่าเป็นโรควิตกกังวลแบบเป็นไปทั่ว (generalized anxiety disorder ตัวย่อ GAD) พบว่า ผู้ที่รักษาด้วย CBT มีอัตราการหยุดยาสูงมากเทียบกับคนที่ไม่ได้ โดยผลยังคงยืนเมื่อติดตามที่ 12 เดือน อนึ่ง ยังพบด้วยว่า สำหรับคนไข้ที่หยุดเบ็นโซไดอาเซพีนได้ ก็ไม่ปรากฏว่าผ่านเกณฑ์วินิจฉัยว่ายังเป็น GAD ต่อไปอีกด้วย และคนไข้ที่ไม่ผ่านเกณฑ์ว่าเป็น GAD มีสัดส่วนสูงกว่าในกลุ่มที่ได้ CBT ดังนั้น CBT จึงอาจเป็นวิธีรักษาเพิ่มที่มีประสิทธิผลสำหรับโปรแกรมการลดหรือหยุดยา และอาจมีผลปรับปรุงสุขภาพจิตที่คงยืน

การส่งจดหมายให้คนไข้

การส่งจดหมายให้คนไข้โดยเตือนว่าการใช้เบ็นโซไดอาเซพีนมีผลลบแล้วแนะนำให้ลดขนาดยา พบว่ามีประสิทธิผลและมีค่าใช้จ่ายไม่มากโดยเปรียบเทียบเพื่อลดการใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนสำหรับคนไข้ทั่วไป เพราะภายใน 1 ปีที่ได้ส่ง จม. พบว่า อัตราการสั่งเบ็นโซไดอาเซพีนได้ลดลงร้อยละ 17 โดยมีคนไข้ร้อยละ 5 ที่หยุดยาโดยสิ้นเชิง งานศึกษาในประเทศเนเธอร์แลนด์ยังรายงานอัตราความสำเร็จที่สูงกว่าสำหรับการส่ง จม. ให้คนไข้ที่ติดเบ็นโซไดอาเซพีน เพราะคนไข้ร้อยละ 11.3 หยุดยาโดยสิ้นเชิงภายในปีหนึ่ง

Flumazenil

สารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับเบ็นโซไดอาเซพีน คือ flumazenil ที่ให้อย่างช้า ๆ ใต้ผิวหนังพบว่า เป็นวิธีการรักษาที่ปลอดภัยสำหรับคนไข้ที่กำลังหยุดยาเบ็นโซไดอาเซพีนในขนาดสูงและในระยะยาว มีความเสี่ยงการชักน้อยแม้ในบรรดาคนไข้ที่ชักเมื่อได้พยายามหยุดใช้เบ็นโซไดอาเซพีนมาก่อน

วิทยาการระบาด

งานวิจัยต่าง ๆ ได้ข้อสรุปที่ต่างกันว่า มีคนไข้ที่ใช้ยาเพื่อการรักษาจำนวนเท่าไรที่เกิดติดยาทางกายภาพและอาการขาดยา คือ ประเมินว่า คนไข้ร้อยละ 20-100 ผู้กินยาเบ็นโซไดอาเซพีนในขนาดรักษาเป็นระยะเวลานาน จะติดยาทางกายภาพและจะประสบกับอาการขาดยา

เบ็นโซไดอาเซพีนติดได้ง่ายและทำให้ติดได้แม้ในขนาดน้อย ๆ โดยร้อยละ 23 จะติดภายใน 3 เดือนที่ใช้ ซึ่งจัดเป็นปัญหาทางสาธารณสุข ในประเทศตะวันตก ยาที่สั่งร้อยละ 68.5 มาจากแพทย์ในพื้นที่ ร้อยละ 10 จากจิตแพทย์ และอีกร้อยละ 10 จาก รพ. งานสำรวจแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปรายงานว่า เหตุผลที่แพทย์เริ่มให้ยาก็เพราะเห็นใจคนไข้ว่าเป็นทุกข์และไม่มีวิธีการรักษาอื่น ไม่ใช่เพราะคนไข้เรียกร้อง แต่สำหรับการใช้ระยะยาว คนไข้มักจะเรียกร้อง ก็เพราะได้เกิดติดยาทางกายภาพหรือทางใจแล้ว

หญิงได้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นทวีคูณเทียบกับชาย ซึ่งเชื่อว่า เป็นเพราะชายหันไปใช้เครื่องดื่มแอลกอฮอล์เพื่อรับมือกับความเครียดเทียบกับหญิงผู้ใช้ยาที่แพทย์สั่ง ความเข้าใจหญิงแบบเอนเอียงของแพทย์ชายอาจมีส่วนเพิ่มอัตราสั่งยาให้แก่หญิง เพราะความวิตกกังวลที่หญิงมีมากกว่าก็ไม่สามารถอธิบายความแตกต่างถึงขนาดนี้ได้

อาศัยสิ่งที่พบในชุดข้อมูล Treatment Episode Data Set (TEDS) ซึ่งเป็นข้อมูลคนไข้ในสถานรักษาการเสพสารเสพติดที่รวบรวมเป็นรายปีในสหรัฐ การรับคนไข้เนื่องจาก "ยาระงับประสาทปฐมภูมิ" (primary tranquilizer) ซึ่งรวมยาประเภทเบ็นโซไดอาเซพีนด้วย ได้เพิ่มขึ้นร้อยละ 79 ระหว่างปี 1992–2002

ส่วนงานศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร British Journal of General Practice เดือนกรกฎาคม 2017 พบว่า จากตัวอย่างที่ได้จากงานสำรวจปี 2014-2015 ในนครแบรดฟอร์ด คนไข้ที่มีบันทึกโดยเฉลี่ยร้อยละ 0.69 ได้ใบสั่งยาเบ็นโซไดอาเซพีนเกินกว่าปีหนึ่ง ซึ่งแสดงว่า คงจะมีคนไข้ 300,000 คนในสหราชอาณาจักรที่ได้ยาในระยะยาว

ประวัติ

ก่อนหน้านี้ การติดยาทางกายภาพเชื่อว่าเกิดในคนไข้ที่ใช้ยารักษาในขนาดสูงเท่านั้น จึงไม่ได้สงสัยคนที่ใช้ยาในขนาดน้อยจนถึงปานกลางจนกระทั่งคริสต์ทศวรรษ 1970 และในต้นทศวรรษ 1980 จึงจะได้การยืนยัน การติดยาแม้เมื่อใช้ในขนาดน้อยได้แสดงแล้วอย่างชัดเจนทั้งในสัตว์และมนุษย์ จึงกลายมาเป็นข้อเสียของการรักษาด้วยเบ็นโซไดอาเซพีน มีแม้กระทั่งอาการขาดยาที่รุนแรงเพราะใช้ยาขนาดน้อย และแม้เมื่อค่อย ๆ ลดยา คนไข้ที่ใช้ยาขนาดน้อยระยะยาวประมาณร้อยละ 30–45 ติดยา จึงแนะนำให้ใช้ยาแม้ในขนาดน้อยอย่างมากสุด 7-14 วันเพื่อไม่ให้ติด ดังนั้น แนวโน้มทั่วโลกปัจจุบันก็คือควบคุมการสั่งยาอย่างเข้มงวดเหตุการติดยาแม้ในขนาดน้อย

ยังมีเรื่องไม่ยุติในวรรณกรรมการแพทย์เกี่ยวกับรายละเอียดของการติดยาในขนาดน้อย และความยากลำบากในการให้คนไข้เลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีน งานศึกษาบางงานโทษพฤติกรรมการแสวงหายาและความอยากยา เทียบกับงานอื่น ๆ ที่แสดงนัยตรงกันข้ามที่โทษการติดทางกายภาพ โดยการแสวงหายาและความอยากยาไม่ได้เกิดเป็นปกติสำหรับคนที่ใช้ยาในขนาดน้อย ๆ

สังคมและวัฒนธรรม

การใช้ยาผิด ๆ และการติดยา

เม็ดยาลอราเซแพมยี่ห้อ Ativan

เบ็นโซไดอาเซพีนเป็นกลุ่มยาที่ใช้ผิด ๆ มากที่สุดอย่างหนึ่ง โดยจัดเป็นยาควบคุม (schedule IV) เพราะใช้รักษาได้ ทั่วโลก เบ็นโซไดอาเซพีนที่นำไปใช้ผิด ๆ รวมทั้ง temazepam, ไดแอซิแพม, nimetazepam, nitrazepam, triazolam, ฟลูนิแทรซิแพม, มิดาโซแลม โดยในสหรัฐจะรวม alprazolam, คโลนาเซแพม และลอราเซแพมด้วย ยาอาจก่อปัญหาการติดอย่างหนัก งานสำรวจแพทย์ในประเทศเซเนกัลพบว่า แพทย์หลายท่านรู้สึกว่า ความรู้และการฝึกฝนที่ตนได้เกี่ยวกับเบ็นโซไดอาเซพีนโดยทั่วไปไม่ดี งานศึกษาในเมืองหลวงของประเทศ คือ ดาการ์ พบว่า แพทย์ 1/5 ละเลยแนวทางการสั่งยาเกี่ยวกับการให้ใช้เบ็นโซไดอาเซพีนในระยะสั้น และแพทย์เกือบ 3/4 พิจารณาว่า ความรู้และการฝึกฝนที่ตนได้เกี่ยวกับเบ็นโซไดอาเซพีนไม่เพียงพอ จึงแนะนำให้แพทย์ได้ความรู้เกี่ยวกับยาเพิ่มขึ้น เพราะปัญหาเกี่ยวกันการติด จึงแนะนำให้รัฐบาลประเทศต่าง ๆ ให้ความรู้แก่แพทย์เกี่ยวกับความเป็นยาที่ติดได้และการสั่งยาที่สมควรสำหรับเบ็นโซไดอาเซพีน

งานศึกษาหกปีกับทหารผ่านศึกสงครามเวียดนามสหรัฐผู้เสพยาเสพติดโดยแบ่งเป็นสารกระตุ้น (11 คน) โอปิแอต (26 คน) หรือเบ็นโซไดอาเซพีนโดยหลัก (14 คน) ได้ตรวจอาการทางจิตเวชเกี่ยวกับยาที่ใช้ หลังจาก 6 ปี ผู้ใช้โอปิแอตมีอาการทางจิตเวชที่เปลี่ยนไปน้อย ผู้ใช้สารกระตุ้น 6 คนเกิดอาการโรคจิต (psychosis) และผู้ใช้เบ็นโซไดอาเซพีน 8 คนมีอาการซึมเศร้า ดังนั้น การเสพเบ็นโซไดอาเซพีนระยะยาวผิด ๆ โดยมีการติด ดูเหมือนจะมีผลลบต่อสุขภาพจิต โดยเสี่ยงก่อความซึมเศร้าอย่างสำคัญ ยาอาจเสพผิด ๆ ทางจมูกได้ด้วย

ในคนชรา เครื่องดื่มแอลกอฮอล์และเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นสารที่เสพผิด ๆ มากที่สุด คนชรายังเสี่ยงเกิดอาการขาดยาเบ็นโซไดอาเซพีนและอาการเพ้อยิ่งกว่าคนอายุน้อยกว่า

ดูเพิ่ม

• กลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า

เชิงอรรถ

1. growth hormone (GH) หรือเรียกว่า somatotropin หรือ human growth hormone (hGH หรือ HGH) เป็นฮอร์โมนเพปไทด์ที่ก่อการเติบโต การสืบพันธุ์ของเซลล์ และการสร้างเซลล์ขึ้นทดแทนในมนุษย์และสัตว์อื่น ๆ ดังนั้น จึงสำคัญในพัฒนาการของมนุษย์
2. excitotoxicity เป็นกระบวนการก่อโรคซึ่งเซลล์ประสาทเสียหายหรือถูกฆ่าเพราะถูกสารสื่อประสาทแบบเร้าเช่น กลูตาเมตหรือสารเช่นกันอื่น ๆ เร้าเกิน ซึ่งเกิดเมื่อหน่วยรับสารสื่อประสาทคือกลูตาเมตรวมทั้ง หน่วยรับ NMDA (N-methyl-D-aspartate receptor) และหน่วยรับ AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) ทำงานเกิน สารพิษแบบเร้า (excitotoxins) เช่น NMDA และ kainic acid ซึ่งเข้ายึดกับหน่วยรับเหล่านี้ รวมทั้งกลูตาเมตเมื่อมีมากจนก่อโรค สามารถก่อภาวะนี้โดยปล่อยให้ไอออนแคลเซียม (Ca²⁺) จำนวนมากเข้าไปในเซลล์ได้ ซึ่งก็จะเริ่มการทำงานของเอนไซม์ต่าง ๆ รวมทั้ง phospholipases, endonucleases และ proteases เช่น calpain เอนไซม์เหล่านี้จะทำให้โครงสร้างเซลล์เสียหาย โครงสร้างรวมทั้ง cytoskeleton, เยื่อหุ้มเซลล์ และดีเอ็นเอ
3. nonbenzodiazepine หรือบางครั้งเรียกว่า z-drug เป็นกลุ่มยาที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทและคล้ายกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีนมาก คือเภสัชพลศาสตร์ของยาจะเหมือนกับเบ็นโซไดอาเซพีนเกือบทั้งหมด และดังนั้น จึงมีประโยชน์ ผลข้างเคียง และความเสี่ยงที่คล้าย ๆ กัน แต่ยาก็มีโครงสร้างทางเคมีที่ต่างกันโดยสิ้นเชิง และดังนั้นจึงไม่สัมพันธ์กับเบ็นโซไดอาเซพีนในระดับโมเลกุล
4. tension headache เรียกอีกอย่างหนึ่งว่า tension-type headache เป็นการปวดหัวปฐมภูมิ (primary headache) ที่สามัญสุดอย่างหนึ่ง ความปวดจะแผ่ไปจากด้านหลังส่วนล่างของศีรษะ ไปยังคอ ตา หรือกลุ่มกล้ามเนื้ออื่น ๆ ในร่างกายโดยปกติเป็นทั้งสองข้างของศีรษะ tension headache เป็นเหตุของการปวดหัวร้อยละ 90

อ้างอิง

1. "dependence", ศัพท์บัญญัติอังกฤษ-ไทย, ไทย-อังกฤษ ฉบับราชบัณฑิตยสถาน (คอมพิวเตอร์) รุ่น ๑.๑ ฉบับ ๒๕๔๕, (แพทยศาสตร์) การติดยา
2. de Wit, H; Griffiths, RR (มิถุนายน 1991). "Testing the abuse liability of anxiolytic and hypnotic drugs in humans". Drug and Alcohol Dependence. 28 (1): 83–111. doi:10.1016/0376-8716(91)90054-3. PMID 1679388.
3. Nutt, DJ (1 มกราคม 1986). "Benzodiazepine dependence in the clinic: reason for anxiety". Trends Neurosci. 7: 457–460. doi:10.1016/0165-6147(86)90420-7. สืบค้นเมื่อ 21 ธันวาคม 2012.
4. Uzun S, Kozumplik O, Jakovljević M, Sedić B (มีนาคม 2010). "Side effects of treatment with benzodiazepines". Psychiatr Danub. 22 (1): 90–3. PMID 20305598.
5. O'brien, CP (2005). "Benzodiazepine use, abuse, and dependence". J Clin Psychiatry. 66 (Suppl 2): 28–33. PMID 15762817.
6. Allison C, Pratt JA (พฤษภาคม 2003). "Neuroadaptive processes in GABAergic and glutamatergic systems in benzodiazepine dependence". Pharmacol. Ther. 98 (2): 171–95. doi:10.1016/S0163-7258(03)00029-9. PMID 12725868.
7. Committee on the Review of Medicines (29 มีนาคม 1980). "Systematic review of the benzodiazepines. Guidelines for data sheets on diazepam, chlordiazepoxide, medazepam, clorazepate, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam, and flurazepam. Committee on the Review of Medicines". Br Med J. 280 (6218): 910–2. doi:10.1136/bmj.280.6218.910. PMC 1601049. PMID 7388368.

   “

   ...the committee concluded that, on the present available evidence, the true addiction potential of benzodiazepines was low. The number dependent on the benzodiazepines in the UK from 1960 to 1977 has been estimated to be 28 persons. This is equivalent to a dependence rate of 5-10 cases per million patient months.

   ”

8. Haddad P, Deakin B, Dursun S (27 พฤษภาคม 2004). "Benzodiazepine dependence". Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A clinical guide. Oxford University Press. pp. 240–252. ISBN .
9. Cloos JM, Ferreira V (มกราคม 2009). "Current use of benzodiazepines in anxiety disorders". Current Opinion in Psychiatry. 22 (1): 90–95. doi:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID 19122540. S2CID 20715355.
10. Puri BK, Tyrer PJ (28 สิงหาคม 1998). "Clinical psychopharmacology". Sciences Basic to Psychiatry (2nd ed.). Churchill Livingstone. pp. 155–157. ISBN .
11. Longo LP, Johnson B (เมษายน 2000). "Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives". Am Fam Physician. 61 (7): 2121–8. PMID 10779253. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 12 พฤษภาคม 2008. สืบค้นเมื่อ 29 ตุลาคม 2020.
12. Khong E, Sim MG, Hulse G (พฤศจิกายน 2004). "Benzodiazepine dependence" (PDF). Aust Fam Physician. 33 (11): 923–6. PMID 15584332.
13. National Treatment Agency for Substance Misuse (2007). "Drug misuse and dependence - UK guidelines on clinical management" (PDF). United Kingdom: Department of Health. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 8 ตุลาคม 2012. สืบค้นเมื่อ 30 พฤศจิกายน 2009.
14. Marriott S, Tyrer P (สิงหาคม 1993). "Benzodiazepine dependence. Avoidance and withdrawal". Drug Safety. 9 (2): 93–103. doi:10.2165/00002018-199309020-00003. PMID 8104417. S2CID 8550990.
15. Madhusoodanan S, Bogunovic OJ (กันยายน 2004). "Safety of benzodiazepines in the geriatric population". Expert Opin Drug Saf. 3 (5): 485–93. doi:10.1517/14740338.3.5.485. PMID 15335303. S2CID 32461633.
16. Baillargeon L, Landreville P, Verreault R, Beauchemin JP, Grégoire JP, Morin CM (พฤศจิกายน 2003). "Discontinuation of benzodiazepines among older insomniac adults treated with cognitive-behavioural therapy combined with gradual tapering: a randomized trial" (PDF). CMAJ. 169 (10): 1015–20. PMC 236226. PMID 14609970. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 9 มิถุนายน 2011. สืบค้นเมื่อ 17 กรกฎาคม 2009.
17. Vorspan, F; Barré, T; Pariente, A; Montastruc, F; Tournier, M (ตุลาคม 2018). "[Should the duration of treatment be limited using benzodiazepines?]". Presse Med (ภาษาฝรั่งเศส). 47 (10): 892–898. doi:10.1016/j.lpm.2018.10.006. PMID 30454582.
18. Pétursson, H (1994). "The benzodiazepine withdrawal syndrome". Addiction. 89 (11): 1455–9. doi:10.1111/j.1360-0443.1994.tb03743.x. PMID 7841856.
19. Galanter M, Kleber HD (1 กรกฎาคม 2008). The American Psychiatric Publishing Textbook of Substance Abuse Treatment (4th ed.). United States of America: American Psychiatric Publishing Inc. p. 114. ISBN .
20. Ashton, H (2005). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence" (PDF). Current Opinion in Psychiatry. 18 (3): 249–55. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148. S2CID 1709063. เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 18 กันยายน 2010.
21. Heberlein A, Bleich S, Kornhuber J, Hillemacher T (มกราคม 2009). "[Benzodiazepine dependence: causalities and treatment options]". Fortschr Neurol Psychiatr. 77 (1): 7–15. doi:10.1055/s-0028-1100831. PMID 19101875.
22. Potokar J, Coupland N, Wilson S, Rich A, Nutt D (กันยายน 1999). "Assessment of GABA(A) benzodiazepine receptor (GBzR) sensitivity in patients on benzodiazepines". Psychopharmacology. 146 (2): 180–4. doi:10.1007/s002130051104. PMID 10525753. S2CID 31542770. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 12 มกราคม 2002.
23. Lader Prof; Morgan Prof; Shepherd Prof; Williams Dr P; Skegg Dr; Parish Prof; Tyrer Dr P; Inman Dr; Marks Dr J (Ex-Roche); Harris P (Roche); Hurry T (Wyeth). "Benzodiazepine Dependence Medical Research Council headquarters, Closed until 2014 - Opened 2005" (PDF). England: The National Archives.. 30 ตุลาคม 1980 – 3 เมษายน 1981.
24. Jaiswal MK, Zech WD, Goos M, Leutbecher C, Ferri A, Zippelius A, Carrì MT, Nau R, Keller BU (2009). "Impairment of mitochondrial calcium handling in a mtSOD1 cell culture model of motoneuron disease". BMC Neurosci. 10: 64. doi:10.1186/1471-2202-10-64. PMID 19545440.. PMC 2716351.
25. Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E (กรกฎาคม 1989). "Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death". Molecular Pharmacoloy. 36 (1): 106–112. PMID 2568579.
26. Koff JM, Pritchard GA, Greenblatt DJ, Miller LG (พฤศจิกายน 1997). "The NMDA receptor competitive antagonist CPP modulates benzodiazepine tolerance and discontinuation". Pharmacology. 55 (5): 217–27. doi:10.1159/000139531. PMID 9399331.
27. Fujita M, Woods SW, Verhoeff NP, และคณะ (มีนาคม 1999). "Changes of benzodiazepine receptors during chronic benzodiazepine administration in humans". Eur. J. Pharmacol. 368 (2–3): 161–72. doi:10.1016/S0014-2999(99)00013-8. PMID 10193652.
28. "Low-dose diazepam primes motivation for alcohol and alcohol-related semantic networks in problem drinkers". Behavioural Pharmacology. 15 (7): 503–12. 2004. doi:10.1097/00008877-200411000-00006. PMID 15472572. S2CID 23040302.
29. Kushner MG, Abrams K, Borchardt C (มีนาคม 2000). "The relationship between anxiety disorders and alcohol use disorders: a review of major perspectives and findings". Clin Psychol Rev. 20 (2): 149–71. doi:10.1016/S0272-7358(99)00027-6. PMID 10721495.
30. Siriwardena AN, Qureshi Z, Gibson S, Collier S, Latham M (ธันวาคม 2006). "GPs' attitudes to benzodiazepine and 'Z-drug' prescribing: a barrier to implementation of evidence and guidance on hypnotics". Br J Gen Pract. 56 (533): 964–7. PMID 17132386.. PMC 1934058.
31. Wagner J, Wagner ML, Hening WA (มิถุนายน 1998). "Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia". Ann Pharmacother. 32 (6): 680–91. doi:10.1345/aph.17111. PMID 9640488.
32. Khanna JM, Kalant H, Weiner J, Shah G (1992). "Rapid tolerance and cross-tolerance as predictors of chronic tolerance and cross-tolerance". Pharmacol. Biochem. Behav. 41 (2): 355–60. doi:10.1016/0091-3057(92)90110-2. PMID 1574525. S2CID 20059667.
33. "Assessment of Zopiclone" (PDF). World Health Organisation. เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 27 กันยายน 2007.
34. Allan AM, Baier LD, Zhang X (1992). "Effects of lorazepam tolerance and withdrawal on GABAA receptor-operated chloride channels". J. Pharmacol. Exp. Ther. 261 (2): 395–402. PMID 1374467.
35. Rooke, KC (1976). "The use of flurazepam (dalmane) as a substitute for barbiturates and methaqualone/diphenhydramine (mandrax) in general practice". J Int Med Res. 4 (5): 355–9. doi:10.1177/030006057600400510. PMID 18375. S2CID 23780461.
36. Reddy DS, Rogawski MA (1 ธันวาคม 2000). "Chronic treatment with the neuroactive steroid ganaxolone in the rat induces anticonvulsant tolerance to diazepam but not to itself". J Pharmacol Exp Ther. 295 (3): 1241–8. PMID 11082461.
37. Martin D, Olsen RW (2000). GABA in the nervous system: the view at fifty. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins. p. 211. ISBN .
38. Kroboth PD, McAuley JW (1997). "Progesterone: does it affect response to drug?". Psychopharmacol Bull. 33 (2): 297–301. PMID 9230647.
39. Smith, SS (2004). Neurosteroid effects in the central nervous system: the role of the GABA-A receptor. Boca Raton, Fla.: CRC Press. pp. 144–145. ISBN .
40. Rho JM, Sankar R, Cavazos JE (2004). Epilepsy: scientific foundations of clinical practice. New York: M. Dekker. p. 336. ISBN .
41. Kaltschmidt C, Kaltschmidt B, Baeuerle PA (1995). "Stimulation of ionotropic glutamate receptors activates transcription factor NF-kappa B in primary neurons". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (21): 9618–22. Bibcode:1995PNAS...92.9618K. doi:10.1073/pnas.92.21.9618. PMC 40853. PMID 7568184.
42. Humphries P, Pretorius E, Naudé H (2007). "Direct and indirect cellular effects of aspartame on the brain". European Journal of Clinical Nutrition. 62 (4): 451–62. doi:10.1038/sj.ejcn.1602866. ISSN 0954-3007. PMID 17684524.
43. Herlenius, E; Langercrantz, H (2004). "Development of neurotransmitter systems during critical periods". Exp Neurol. 190: 8–21. doi:10.1016/j.expneurol.2004.03.027. PMID 15498537. S2CID 32373431.
44. "Synapses". The Brain from Top to Bottom. McGill University. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 17 ตุลาคม 2020.
45. Ashton, Heather (2002). "Benzodiazepines: How They Work and How to Withdraw".
46. Brown, TM; Stoudemire (1998). "Chapter 7 Sedative-Hypnotics and Related Agents". Psychiatric side effects of prescription and over-the-counter medications: recognition and management. USA: American Psychiatric Press Inc. pp. 132–133. ISBN .
47. Wichniak A, Brunner H, Ising M, F Pedrosa Gil, Holsboer F, Friess E (ตุลาคม 2004). "Impaired hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system is related to severity of benzodiazepine withdrawal in patients with depression". Psychoneuroendocrinology. 29 (9): 1101–8. doi:10.1016/j.psyneuen.2003.11.004. PMID 15219633. S2CID 12869379.
48. Biggio G, Dazzi L, Biggio F, และคณะ (ธันวาคม 2003). "Molecular mechanisms of tolerance to and withdrawal of GABA(A) receptor modulators". Eur Neuropsychopharmacol. 13 (6): 411–23. doi:10.1016/j.euroneuro.2003.08.002. PMID 14636957. S2CID 22248606.
49. Bateson, AN (2002). "Basic pharmacologic mechanisms involved in benzodiazepine tolerance and withdrawal". Curr. Pharm. Des. 8 (1): 5–21. doi:10.2174/1381612023396681. PMID 11812247.
50. Follesa P, Cagetti E, Mancuso L, และคณะ (สิงหาคม 2001). "Increase in expression of the GABA(A) receptor alpha (4) subunit gene induced by withdrawal of, but not by long-term treatment with, benzodiazepine full or partial agonists". Brain Res. Mol. Brain Res. 92 (1–2): 138–48. doi:10.1016/S0169-328X(01)00164-4. PMID 11483250.
51. Polmear, A (31 มีนาคม 2008). Evidence-Based Diagnosis in Primary Care: Practical Solutions to Common Problems. United Kingdom: Butterworth-Heinemann. pp. 346–347. ISBN .
52. ICD-10 (2007). "Chapter V - Mental and behavioural disorders (F00-F99) - Mental and behavioural disorders due to psychoactive substance use, 10-F19)". World Health Organisation. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 27 กรกฎาคม 2009.
53. Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (พฤศจิกายน 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
54. Tyrer P, Silk KR, บ.ก. (24 มกราคม 2008). "Treatment of sedative-hypnotic dependence". Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry (1st ed.). Cambridge University Press. p. 402. ISBN .
55. Karch, SB (20 ธันวาคม 2006). Drug Abuse Handbook (2nd ed.). United States of America: CRC Press. p. 617. ISBN .
56. Casati A, Sedefov R, Pfeiffer-Gerschel T (2012). "Misuse of medicines in the European Union: a systematic review of the literature". Eur Addict Res. 18 (5): 228–45. doi:10.1159/000337028. PMID 22572594.
57. Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (พฤศจิกายน 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
58. Panus P, Katzung BG, Jobst EE, Tinsley S, Masters SB, Trevor AJ (พฤศจิกายน 2008). "Sedative-hypnotic drugs". Pharmacology for the Physical Therapist (1 ed.). McGraw-Hill Medical. p. 192. ISBN .
59. Tyrer P, Silk KR, บ.ก. (24 มกราคม 2008). Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry (1st ed.). Cambridge University Press. p. 532. ISBN .
60. Morgan K, Dixon S, Mathers N, Thompson J, Tomeny M (กุมภาพันธ์ 2004). "Psychological treatment for insomnia in the regulation of long-term hypnotic drug use" (PDF). Health Technol Assess. National Institute for Health Research. 8 (8): iii–iv, 1–68. doi:10.3310/hta8080. PMID 14960254. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 16 พฤศจิกายน 2009. สืบค้นเมื่อ 30 พฤศจิกายน 2009.
61. Baillargeon L, Landreville P, Verreault R, Beauchemin JP, Grégoire JP, Morin CM (พฤศจิกายน 2003). "Discontinuation of benzodiazepines among older insomniac adults treated with cognitive-behavioural therapy combined with gradual tapering: a randomized trial". CMAJ. 169 (10): 1015–20. PMC 236226. PMID 14609970.
62. Gosselin P, Ladouceur R, Morin CM, Dugas MJ, Baillargeon L (ตุลาคม 2006). "Benzodiazepine discontinuation among adults with GAD: A randomized trial of cognitive-behavioral therapy". J Consult Clin Psychol. 74 (5): 908–19. doi:10.1037/0022-006X.74.5.908. PMID 17032095.
63. Morgan JD, Wright DJ, Chrystyn H (ธันวาคม 2002). "Pharmacoeconomic evaluation of a patient education letter aimed at reducing long-term prescribing of benzodiazepines" (PDF). Pharm World Sci. 24 (6): 231–5. doi:10.1023/A:1021587209529. PMID 12512155. S2CID 12244299.
64. Stewart R, Niessen WJ, Broer J, Snijders TA, Haaijer-Ruskamp FM, Meyboom-De Jong B (ตุลาคม 2007). "General Practitioners reduced benzodiazepine prescriptions in an intervention study: a multilevel application". J Clin Epidemiol. 60 (10): 1076–84. doi:10.1016/j.jclinepi.2006.11.024. PMID 17884604.
65. Niessen WJ, Stewart RE, Broer J, Haaijer-Ruskamp FM (กุมภาพันธ์ 2005). "Vermindering van gebruik van benzodiazepinen door een brief van de eigen huisarts aan chronische gebruikers" [Reduction in the consumption of benzodiazepines due to a letter to chronic users from their own general practitioner]. Ned Tijdschr Geneeskd (ภาษาดัตช์). 149 (7): 356–61. PMID 15751808.
66. Faccini, Marco; Leone, Roberto; Opri, Sibilla; Casari, Rebecca; Resentera, Chiara; Morbioli, Laura; Conforti, Anita; Lugoboni, Fabio (ตุลาคม 2016). "Slow subcutaneous infusion of flumazenil for the treatment of long-term, high-dose benzodiazepine users: a review of 214 cases". Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). 30 (10): 1047–1053. doi:10.1177/0269881116647505. ISSN 1461-7285. PMID 27166362. S2CID 27167585.
67. Tamburin, Stefano; Faccini, Marco; Casari, Rebecca; Federico, Angela; Morbioli, Laura; Franchini, Enrica; Bongiovanni, Luigi Giuseppe; Lugoboni, Fabio (ตุลาคม 2017). "Low risk of seizures with slow flumazenil infusion and routine anticonvulsant prophylaxis for high-dose benzodiazepine dependence". Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). 31 (10): 1369–1373. doi:10.1177/0269881117714050. ISSN 1461-7285. PMID 28613124. S2CID 42432213.
68. Ashton, CH (1997). "Benzodiazepine Dependency". ใน Baum A, Newman S, Weinman J, West R, McManus C (บ.ก.). Cambridge Handbook of Psychology & Medicine. England: Cambridge University Press. pp. 376–80.
69. Anthierens S, Habraken H, Petrovic M, Christiaens T (ธันวาคม 2007). "The lesser evil? Initiating a benzodiazepine prescription in general practice: a qualitative study on GPs' perspectives". Scand J Prim Health Care. 25 (4): 214–9. doi:10.1080/02813430701726335. PMC 3379762. PMID 18041658.
70. MI, Granados Menéndez; MA, Salinero Fort; M, Palomo Ancillo; L, Aliaga Gutiérrez; C, García Escalonilla; R, Ortega Orcos (2006). "Adecuacion del uso de las benzodiacepinas zolpidem y zopiclona en problemas atendidos en atencion primaria" [Appropriate use of benzodiazepines zolpidem and zopiclone in diseases attended in primary care]. Aten Primaria (ภาษาสเปน). 38 (3): 159–64. doi:10.1157/13090980. PMID 16945275.
71. Barthelmé B, Poirot Y (พฤศจิกายน 2008). "Niveau d'anxiété et de dépendance des primoconsommants d'anxiolytiques : une étude de psychométrie" [Anxiety level and addiction to first-time prescriptions of anxiolytics: a psychometric study]. Presse Med [Medical Press] (ภาษาฝรั่งเศส). 37 (11): 1555–60. doi:10.1016/j.lpm.2007.10.019. PMID 18502091.
72. Licata SC, Rowlett JK (2008). "Abuse and dependence liability of benzodiazepine-type drugs: GABA(A) receptor modulation and beyond". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 90 (1): 74–89. doi:10.1016/j.pbb.2008.01.001. PMC 2453238. PMID 18295321.
73. Davies, James; Rae, Todd; Montague, Luke (17 กรกฎาคม 2017). "Long-term benzodiazepine and Z-drugs use in the UK: a survey of general practice". British Journal of General Practice. 67 (662): e609–e613. doi:10.3399/bjgp17X691865. PMC 5569740. PMID 28716996.
74. Fruensgaard, K (กุมภาพันธ์ 1976). "Withdrawal psychosis: a study of 30 consecutive cases". Acta Psychiatr Scand. 53 (2): 105–18. doi:10.1111/j.1600-0447.1976.tb00065.x. PMID 3091. S2CID 1741725.
75. Lader, M (1991). "History of benzodiazepine dependence". Journal of Substance Abuse Treatment. 8 (1–2): 53–9. doi:10.1016/0740-5472(91)90027-8. PMID 1675692.
76. Lucki I, Kucharik RF (1990). "Increased sensitivity to benzodiazepine antagonists in rats following chronic treatment with a low dose of diazepam". Psychopharmacology. 102 (3): 350–6. doi:10.1007/BF02244103. PMID 1979180. S2CID 19255446.
77. Rickels K, Case WG, Schweizer EE, Swenson C, Fridman RB (1986). "Low-dose dependence in chronic benzodiazepine users: a preliminary report on 119 patients". Psychopharmacology Bulletin. 22 (2): 407–15. PMID 2877472.
78. Lader, M (ธันวาคม 1987). "Long-term anxiolytic therapy: the issue of drug withdrawal". The Journal of Clinical Psychiatry. 48: 12–6. PMID 2891684.
79. Miura S, Murasaki M (มีนาคม 1992). "The future of 5-HT1A receptor agonists. (Aryl-piperazine derivatives)". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 16 (6): 833–45. doi:10.1016/0278-5846(92)90103-L. PMID 1355301. S2CID 53166083.
80. Meier PJ, Ziegler WH, Neftel K (19 มีนาคม 1988). "Benzodiazepine--Praxis und Probleme ihrer Anwendung" [Benzodiazepine--practice and problems of its use]. Schweizerische medizinische Wochenschrift [Swiss Medical Weekly]. 118 (11): 381–92. PMID 3287602.
81. Tsuji K, Tajima O (มกราคม 2012). "[Anxiolytic]". Nippon Rinsho (ภาษาญี่ปุ่น). 70 (1): 42–6. PMID 22413490.
82. Linden M, Bär T, Geiselmann B (พฤษภาคม 1998). "Patient treatment insistence and medication craving in long-term low-dosage benzodiazepine prescriptions". Psychological Medicine. 28 (3): 721–9. doi:10.1017/S0033291798006734. PMID 9626728.
83. Tyrer, P (1993). "Benzodiazepine dependence: a shadowy diagnosis". Biochemical Society Symposia. 59: 107–19. PMID 7910738.
84. Karch, SB (20 ธันวาคม 2006). Drug Abuse Handbook (2nd ed.). USA: CRC Press. p. 35. ISBN .
85. Dièye AM, Sy AN, Sy GY, และคณะ (2007). "Prescription des benzodiazepines par les medecins generalistes du prive a Dakar: Enquete sur les connaissances et les attitudes" [Prescription of benzodiazepines by general practitioners in the private sector of Dakar: survey on knowledge and attitudes]. Thérapie (ภาษาฝรั่งเศส). 62 (2): 163–8. doi:10.2515/therapie:2007018. PMID 17582318.
86. Dièye AM, Sylla M, Ndiaye A, Ndiaye M, Sy GY, Faye B (มิถุนายน 2006). "Benzodiazepines prescription in Dakar: a study about prescribing habits and knowledge in general practitioners, neurologists and psychiatrists". Fundam Clin Pharmacol. 20 (3): 235–8. doi:10.1111/j.1472-8206.2006.00400.x. PMID 16671957. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 5 มกราคม 2013.
87. Woody GE, AT Mc Lellan, O'Brien CP (1979). "Development of psychiatric illness in drug abusers. Possible role of drug preference". The New England Journal of Medicine. 301 (24): 1310–4. doi:10.1056/NEJM197912133012403. PMID 41182.
88. Sheehan MF, Sheehan DV, Torres A, Coppola A, Francis E (1991). "Snorting benzodiazepines". Am J Drug Alcohol Abuse. 17 (4): 457–68. doi:10.3109/00952999109001605. PMID 1684083.
89. Wetterling T, Backhaus J, Junghanns K (กันยายน 2002). "Sucht im Alter Ein unterschätztes Problem in der klinischen Versorgung älterer Menschen?" [Addiction in the elderly - an underestimated diagnosis in clinical practice?]. Nervenarzt (ภาษาเยอรมัน). 73 (9): 861–6. doi:10.1007/s00115-002-1359-3. PMID 12215877. S2CID 13095353.

แหล่งข้อมูลอื่น

• การติดยาเบ็นโซไดอาเซพีน ที่เว็บไซต์ Curlie

การจำแนกโรค	D ICD-10: F13.2 ICD-: 304.1 : 29548
ทรัพยากรภายนอก	: 003578 : Bztox/813255