ชีววิทยาของความซึมเศร้า

งานศึกษาทางวิทยาศาสตร์พบว่า บริเวณสมองเป็นจำนวนมากทำงานเปลี่ยนไปในคนไข้โรคซึมเศร้า ซึ่งให้กำลังใจแก่ผู้สนับสนุนทฤษฎีหลายอย่างที่พยายามกำหนดเหตุทางชีวภาพ-เคมีของโรค เปรียบเทียบกับทฤษฎีที่เน้นเหตุทางจิตหรือทางสถานการณ์ มีทฤษฎีหลายอย่างในเรื่องเหตุทางชีววิทยาของโรคซึมเศร้าที่ได้รับการเสนอ และที่เด่นที่สุดมีการวิจัยมากที่สุดก็คือสมมติฐานโมโนอะมีน (monoamine hypothesis)

ปัจจัยทางพันธุกรรม

โดยเปรียบเทียบกับความผิดปกติทางจิตเวชอื่น ๆ เช่นออทิซึมและโรคจิตเภท ปัจจัยทางพันธุกรรมของโรคซึมเศร้ายากกว่าที่จะกำหนด ในปี พ.ศ. 2546 วารสาร Science ตีพิมพ์งานทรงอิทธิพล ที่พบว่า ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีน-สิ่งแวดล้อม (GxE) อาจจะอธิบายได้ว่า ทำไมความเครียดในชีวิตจึงเป็นตัวพยากรณ์คราวซึมเศร้า (depressive episode) ในบางบุคคล แต่ไม่ใช่ทุกคน คือ จะขึ้นอยู่กับความแตกต่างของอัลลีลในบริเวณยีน serotonin-transporter-linked promoter region (5-HTTLPR) ต่อมาในปี 2548 ผลงานก็ทำซ้ำได้โดยนักวิจัยอีกกลุ่มหนึ่ง เพิ่มความหวังให้กับนักวิชาการทางพันธุศาสตร์จิตเวช โดยปี 2550 มีงานที่ทำซ้ำได้ 11 งาน ทำซ้ำบางส่วนได้ 3 งาน และทำไม่ได้ 3 งานเกี่ยวกับทฤษฎี GxE แต่ว่า งานที่ใหญ่ที่สุดสองงาน (2548, 2549) พบผลว่างงานวิเคราะห์อภิมาน 2 งานปี 2552 ก็พบผลว่างเช่นกัน โดยงานหนึ่งศึกษางาน 14 งาน และอีกงานหนึ่งเพียง 5 งาน เพราะมีเกณฑ์เลือกงานที่แตกต่างกันงานทบทวนวรรณกรรมปี 2553 พบงานที่ทำซ้ำได้ 17 งาน ทำซ้ำเป็นบางส่วนได้ 8 งาน (คือมีปฏิสัมพันธ์เฉพาะในหญิงเท่านั้น หรือมีปฏิสัมพันธ์กับความทุกข์ยากอย่างเดียวจากบรรดาหลายอย่าง) และทำซ้ำไม่ได้ 9 งาน (คือไม่พบปฏิสัมพันธ์ หรือพบปฏิสัมพันธ์ในทางตรงกันข้าม) และยังพบความสัมพันธ์เป็นระบบระหว่างวิธีที่ใช้วัดความทุกข์ยากทางสิ่งแวดล้อมกับผลที่ได้ คือ งานที่ใช้วิธีวัดที่เป็นกลาง (เป็นปรวิสัย) หรือใช้การสัมภาษณ์ตามกรอบเพื่อประเมินความเครียด จะได้ผลซ้ำเหตุ GxE ทั้งหมดหรือบางส่วน เทียบกับงานที่ทำซ้ำไม่ได้ที่อาศัยการวัดความทุกข์ยากแบบรายงานเองแบบสั้น ๆ และยังพบอีกด้วยว่า งานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 ทั้งสองงานมีความเอนเอียงอย่างสำคัญไปทางงานที่ได้ผลว่าง

สมมติฐานเกี่ยวกับอิทธิพลของยีนอีกอย่างก็คือ Brain-derived neurotrophic factor polymorphisms (ภาวะพหุสัณฐานของยีนปัจจัยบำรุงสมองที่ย่อว่า BDNF) แต่การทำซ้ำมีผลไม่ชัดเจนและไม่เพียงพอที่จะทำงานวิเคราะห์อภิมานโดยปี 2548 ยังมีงานที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง BDNF กับพฤติกรรมฆ่าตัวตายอีกด้วย แต่ว่า ผลที่ได้จากงานศึกษา GxE แสดงว่า แบบจำลองโรคซึมเศร้าของทฤษฎีนี้ง่ายเกินไป งานปี 2551 พบปฏิสัมพันธ์แบบ biological epistasis ระหว่างยีน BDNF และ SLC6A4 (ที่เข้ารหัสโปรตีน serotonin transporter) คือ อัลลีล Val66Met ของ BDNF ซึ่งพยากรณ์ว่ามีผลลดระดับการตอบสนองต่อเซโรโทนิน กลับพบว่ามีผลแบบป้องกันสำหรับบุคคลที่มีอัลลีล 5-HTTLPR ของ SLC6A4 แบบสั้น ที่ถ้าไม่มี Val66Met แล้ว เชื่อว่าทำให้บุคคลเสี่ยงต่อคราวซึมเศร้าหลังเหตุการณ์เครียด ดังนั้น การรับส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ที่อำนวยโดยโปรตีน BDNF ที่เป็นการรับส่งสัญญาณซึ่งมีส่วนในการตอบสนองแบบเปลี่ยนสภาพทางประสาท (neuroplastic response) ต่อความเครียดและยาแก้ซึมเศร้า ยังได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมอื่น ๆ

งานใหญ่ที่สุดโดยปี 2556 ที่ศึกษาจีโนมทั้งหมดในเค้ส 9,000 ราย ก็ยังไม่สามารถกำหนดเหตุทางพันธุกรรมแบบมองจีโนมทั้งหมดของโรคซึมเศร้าได้ แต่งานปี 2558 ได้กำหนดรูปแปรสองแบบในระดับจีโนม ที่สัมพันธ์กับโรคซึมเศร้า งานนี้ทำกับหญิงจีนชาวฮั่น ที่พบความแตกต่างของยีนในบริเวณ intron ใกล้ ๆ กับ SIRT1 และ LHPP

จังหวะรอบวัน

ความซึมเศร้าอาจสัมพันธ์กับกลไกทางสมองที่ควบคุมวงจรการหลับการตื่น

ความซึมเศร้าอาจจะสัมพันธ์กับความผิดปกติของจังหวะรอบวัน (circadian rhythm) หรือระบบที่เรียกว่า นาฬิกาชีวภาพ ยกตัวอย่างเช่น ช่วงการนอนที่ตาเคลื่อนไหวอย่างรวดเร็ว (REM Sleep) ซึ่งเป็นระยะการนอนที่ฝัน อาจจะเกิดเร็วและรุนแรงสำหรับคนซึมเศร้า เพราะว่า การนอนในช่วงนี้อาศัยระดับเซโรโทนินที่ลดลงในก้านสมอง (ซึ่งสันนิษฐานว่าคนซึมเศร้ามี) ซึ่งจะเปลี่ยนสภาพเพราะสารประกอบบางอย่าง เช่น ยาแก้ซึมเศร้า ที่เพิ่มระดับเซโรโทนินในโครงสร้างของก้านสมอง โดยทั่วไปแล้ว ระบบสมองแบบเซโรโทนินจะทำงานน้อยที่สุดเมื่อหลับและมากที่สุดเมื่อตื่น การตื่นเป็นระยะเวลานานเนื่องจากภาวะขาดการนอนหลับ จะกระตุ้นให้เซลล์ประสาทแบบเซโรโทนินทำงาน ซึ่งมีผลคล้ายกับผลรักษาของยาแก้ซึมเศร้า เช่นแบบ selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) ดังนั้น คนซึมเศร้าอาจมีอารมณ์ดีขึ้นหลังจากอดนอนคืนหนึ่ง SSRI อาจมีผลรักษาเพราะทำให้มีการสื่อประสาทมากขึ้นในสมองส่วนกลางที่ใช้เซโรโทนิน ซึ่งเป็นระบบเดียวกันที่มีผลต่อวงจรการหลับการตื่น

งานวิจัยเกี่ยวกับผลการบำบัดด้วยแสงต่อ seasonal affective disorder (ความผิดปกติทางอารมณ์ตามฤดู) แสดงว่า การขาดแสงสัมพันธ์กับการทำงานที่น้อยลงในระบบประสาทที่ใช้เซโรโทนินและกับความผิดปกติในวงจรการนอนหลับ โดยเฉพาะที่พบในโรคนอนไม่หลับ การให้แสงมีเป้าหมายที่ระบบสมองที่ใช้เซโรโทนินเช่นกัน ดังนั้น จึงเป็นหลักฐานอีกอย่างหนึ่งสำหรับบทบาทสำคัญที่ระบบนี้อาจมีส่วนในโรคซึมเศร้า ทั้งการให้อดนอนและการบำบัดด้วยแสงทั้งสองมีเป้าที่ระบบสื่อประสาทและบริเวณสมองเช่นเดียวกับยาแก้ซึมเศร้า และปัจจุบันทั้งสองใช้เพื่อบำบัดโรคซึมเศร้า การบำบัดด้วยแสง การให้อดนอน และการเปลี่ยนเวลานอน (sleep phase advance therapy) ปัจจุบันใช้รวมกันเพื่อระงับอย่างรวดเร็วซึ่งความซึมเศร้าแบบรุนแรงของคนไข้ที่เข้าโรงพยาบาล

โมโนอะมีน

ภาพแสดงองค์ประกอบสำคัญในไซแนปส์ทั่วไป ไซแนปส์เป็นช่องระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งแปรพลังไฟฟ้าที่วิ่งผ่านตัวไปเป็นการปล่อยสารเคมีส่งสัญญาณต่อที่เรียกว่า สารสื่อประสาท (neurotransmitter) ซึ่งข้ามช่องไซแนปส์ไปยังตัวรับสารสื่อประสาท (receptor) ของเซลล์ติดกัน ซึ่งจะจุดชนวนพลังไฟฟ้าให้วิ่งต่อไปในเซลล์หลังไซแนปส์นั้น

โมโนอะมีนเป็นกลุ่มสารสื่อประสาทและสารควบคุมประสาท (neuromodulator) ที่รวมทั้งเซโรโทนิน โดพามีน นอร์เอพิเนฟริน และอีพิเนฟรินยาแก้ซึมเศร้าจำนวนมากเพิ่มระดับสารสื่อประสาทเซโรโทนินในไซแนปส์ แต่ก็อาจจะเพิ่มระดับของสารสื่อประสาทอีกสองอย่างคือ นอร์เอพิเนฟรินและโดพามีนด้วย สังเกตการณ์ของประสิทธิผลนี้นำไปสู่สมมติฐานโมโนอะมีนของโรคซึมเศร้า ซึ่งสันนิษฐานว่า การขาดสารสื่อประสาทบางอย่างมีผลต่อลักษณะโรคซึมเศร้าที่สัมพันธ์กัน คือ "นอร์เอพิเนฟรินอาจสัมพันธ์กับความตื่นตัวและความกระปรี้กระเปร่า รวมทั้งความวิตกกังวล ความใส่ใจ และความสนใจในชีวิต (การขาด) เซโรโทนินอาจสัมพันธ์กับความวิตกกังวล ความหมกมุ่น และการควบคุมใจไม่ได้ (compulsion) และโดพามีนอาจสัมพันธ์กับความใส่ใจ แรงจูงใจ ความรื่นเริงใจ และความพอใจ รวมทั้งความสนใจในชีวิต" ผู้สนับสนุนทฤษฎีนี้แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ต่อระบบที่แสดงอาการมากที่สุด คือ คนไข้ที่วิตกกังวลและขัดเคือง ควรใช้ยาแบบ Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) หรือ norepinephrine reuptake inhibitor และที่ไม่กระปรี้กระเปร่าหรือไม่ยินดีพอใจในชีวิต ควรจะได้ยาที่เพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีน

ตัวรับโมโนอะมีนมีผลต่อเอนไซม์ phospholipase C และ adenylyl cyclase ภายในเซลล์ ลูกศรสีเขียวเป็นการกระตุ้น (stimulation) และสีแดงเป็นการยับยั้ง (inhibition) ตัวรับเซโรโทนินมีสีน้ำเงิน ตัวรับนอร์เอพิเนฟรินสีส้ม ตัวรับโดพามีนสีเหลือง เอนไซม์ Phospholipase C และ adenylyl cyclase เริ่มกระบวนการ signaling cascade ซึ่งทำให้ยีนในเซลล์เริ่มหรือหยุดการทำงาน รูปแบบต่าง ๆ ของสมมติฐานโมโนอะมีนรวมสารสื่อประสาทเซโรโทนิน ซึ่งควบคุมโดยโปรตีน serotonin transporter ซึ่งช่วยควบคุมความรู้สึกและพฤติกรรมเช่น ความวิตกกังวล ความโกรธ ความอยากอาหาร ความรู้สึกทางเพศ การหลับนอน พื้นอารมณ์ เป็นต้น คนไข้โรคซึมเศร้าอาจจะมียีน serotonin transporter ที่ยาวต่างจากคนอื่น บุคคลที่มีอัลลีลทั้งสองแบบยาวมีโอกาสน้อยกว่าที่จะซึมเศร้า ในขณะที่บุคคลที่มีอัลลีลยาวสั้น หรือทั้งสองสั้น เสี่ยงมากกว่าที่จะเกิดโรค ส่วนตัวรับ 5HT₃ สัมพันธ์กับความปั่นป่วนในท้องและไม่สัมพันธ์กับตัวรับโมโนอะมีนอื่น ๆ

โดยเข้ากับสมมติฐานโมโนอะมิน งานศึกษาตามยาวพบว่ายีน serotonin transporter (5-HTT) มีผลต่อระดับที่เหตุการณ์เครียดในชีวิตสามารถพยากรณ์ความซึมเศร้า โดยเฉพาะก็คือ ความซึมเศร้าดูจะมีโอกาสเกิดสูงขึ้นหลังเหตุการณ์เครียด แต่จะสูงกว่าสำหรับคนที่มีอัลลีลของยีน 5-HTT แบบสั้น 1 อัลลีลหรือทั้งสอง นอกจากนั้นแล้ว เซโรโทนินยังอาจช่วบควบคุมระบบสื่อประสาทแบบอื่น ๆ และการทำงานที่ลดลงของเซโรโทนินอาจจะปล่อยให้ระบบอื่น ๆ ทำงานอย่างผิดปกติและอย่างผิดพลาด ลักษณะต่าง ๆ ของโรคซึมเศร้าอาจเป็นปฏิสัมพันธ์ระหว่างระบบเหล่านี้ที่ทำงานผิดปกติ

ส่วนทฤษฎีแขนงของสมมติฐานโมโนอะมีนเสนอว่า เอนไซม์ monoamine oxidase A (MAO-A) ที่ช่วยสลายโมโนอะมีนอาจจะทำงานมากเกินไปในคนซึมเศร้า ซึ่งทำให้โมโนอะมีนอยู่ในระดับต่ำเกินไป เป็นสมมติฐานที่มีหลักฐานจากงานที่สร้างภาพสมองโดยใช้ PET ซึ่งพบการทำงานในระดับสูงของ MAO-A ในคนซึมเศร้า ส่วนงานศึกษาทางพันธุกรรมพบว่า ความต่าง ๆ ของยีนที่มีผลต่อเอนไซม์ MAO-A ไม่สัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอกับโรคซึมเศร้า และพบผลคัดค้านข้อสมมุติของสมมติฐานโมโนอะมีน คือ ระดับการทำงานที่ต่ำลงของเอนไซม์กลับสัมพันธ์กับอาการซึมเศร้าในผู้เยาว์ ซึ่งพบในผู้เยาว์ที่ถูกทารุณ ซึ่งแสดงว่าทั้งปัจจัยทางชีวภาพ (คือ ยีนเกี่ยวกับ MAO) และทางจิตวิทยา (การถูกทารุณกรรม) มีผลสำคัญต่อโรคซึมเศร้า นอกจากนั้นแล้ว มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่า ปัญหาการแปลข้อมูลของเครือข่ายประสาทเป็นเหตุของโรคซึมเศร้า ไม่ใช่ความเปลี่ยนแปลงของความสมดุลทางเคมี

ตั้งแต่คริสต์ทศวรรษ 1990 งานวิจัยได้พบข้อจำกัดหลายอย่างของสมมติฐานโมโนอะมีน ซึ่งเป็นเรื่องที่ถูกวิพากษ์วิจารณ์ในวงการจิตแพทย์ อย่างหนึ่งก็คือ การทำงานผิดพลาดของระบบประสาทแบบเซโรโทนินไม่สามารถเป็นเหตุเดียวของความซึมเศร้า เพราะว่า ยาแก้ซึมเศร้าปกติจะปรับให้เซโรโทนินกลับสู่ระดับปกติอย่างรวดเร็วมาก แต่ว่า บ่อยครั้งกลับใช้เวลาอย่างน้อย 2-4 สัปดาห์ก่อนที่อารมณ์ของคนไข้จะดีขึ้นอย่างสำคัญ การตรวจสอบอย่างเข้มข้นล้มเหลวที่จะพบหลักฐานที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับการทำงานผิดปกติในระบบประสาทแบบเซโรโทนินใดระบบหนึ่งโดยเฉพาะสำหรับคนไข้โรคซึมเศร้า (MDD) นอกจากนั้นแล้ว ยังมียาแก้ซึมเศร้าที่ได้ผลแม้ไม่ได้ออกฤทธิ์ผ่านระบบเซโรโทนิน เช่น tianeptine และ opipramol การทดลองยาที่ลดระดับโมโนอะมีนแสดงว่า มันไม่ได้ก่อความซึมเศร้าในคนปกติ และก็ไม่ได้ทำอาการคนไข้ซึมเศร้าให้แย่ลง และถึงแม้ว่าจะมีความจำกัดเยี่ยงนี้ สมมติฐานนี้มักจะใช้อธิบายโรคให้สาธารณชนแบบง่าย ๆ เกินไป

บริเวณสมอง

งานวิจัยในสมองคนซึมเศร้ามักจะแสดงรูปแบบปฏิสัมพันธ์ที่มีปัญหาระหว่างเขตต่าง ๆ หลายเขตในสมอง และงานวิจัยที่พยายามเข้าใจชีววิทยาของโรคซึมเศร้าได้กำหนดบริเวณสมองหลายเขตที่มีส่วน

Raphe nuclei

แหล่งกำเนิดเดียวของเซโรโทนินในสมองก็คือ raphe nuclei ซึ่งเป็นนิวเคลียสของเซลล์ประสาทที่ตอนบนของก้านสมอง โดยอยู่ที่ mid-line ของสมอง มีหลักฐานว่า มีประสาทพยาธิสภาพใน rostral raphe nuclei ในคนไข้โรคซึมเศร้า แม้ว่าจะมีขนาดเล็ก raphe nuclei ก็ส่งสัญญาณไปทั่วในสมอง และมีบทบาทในกิจต่าง ๆ มากมาย ยาแก้ซึมเศร้าโดยมากออกฤทธิ์กับระบบเซโรโทนิน

Suprachiasmatic nucleus (SCN)

suprachiasmatic nucleus (SCN) เป็นศูนย์ควบคุมนาฬิกาชีวภาพของร่างกาย โดยมีเซลล์ประสาทที่ทำงานเพิ่มและลดลงตลอดทั้งวัน สัญญาณจาก SCN ควบคุมวงจรการตื่นการหลับและจังหวะทางชีวภาพอื่น ๆ เช่น การขึ้น ๆ ลง ๆ ของอุณหภูมิร่างกาย ปัญหาในวงจรเหล่านี้เป็นอาการที่คงเส้นคงวาของโรคซึมเศร้า โดยเฉพาะโรคประเภท melancholic รูปแบบบคลาสสิกของคนซึมเศร้าก็คือมีปัญหาในการนอนหลับตอนกลางคืน แล้วตื่นขึ้นราว ๆ ตีสาม การตื่นขึ้นมักจะนำด้วยการเพิ่มขึ้นของอุณหภูมิร่างกาย ซึ่งปกติจะไม่เกิดขึ้นจนกว่าอีกหลายชั่วโมงต่อมา เป็นเรื่องปกติที่ยาแก้ซึมเศร้าจะช่วยให้กลับไปสู่รูปแบบการนอนปกติก่อนที่จะช่วยปรับอารมณ์ ถ้าการนอนหลับที่ดีไม่กลับคืนมา นี่เป็นอาการที่ส่องว่า การรักษาจะไม่ได้ผล และโดยกลับกัน การหยุดชะงักของการนอนเยี่ยงนี้บ่อยครั้งเป็นอาการแรกว่าโรคกำลังจะกลับมา^[]

มีการทำงานร่วมกันอย่างสำคัญระหว่าง Raphe nuclei และ SCN คือ ในด้านหนึ่ง Raphe nuclei ส่งสัญญาณแบบเซโรโทนินไปให้ SCN ในงานศึกษาในสัตว์ การส่งสัญญาณแนวนี้มีผลควบคุมความสามารถใช้แสงรีเซ็ตนาฬิกาทางชีวภาพ คือ ยิ่งมีเซโรโทนินมากเท่าไร ผลของแสงก็มีกำลังยิ่งเท่านั้น และในด้านตรงกันข้าม นาฬิกาทางชีวภาพก็มีอิทธิพลอย่างยิ่งต่อ Raphe nuclei คือ ในช่วงนอนหลับ ระดับเซโรโทนินจะลดลง และเกือบจะไม่มีเหลือในช่วงการนอนหลับที่ตาเคลื่อนไหวเร็ว (REM) ให้สังเกตว่า คนซึมเศร้ามีการนอนแบบ REM เกิดขึ้นเร็วมาก เทียบกับคนปกติที่มันจะไม่มีอิทธิพลมากจนกระทั่งชั่วโมงท้าย ๆ คือในตอนเช้า ๆ ยาแก้ซึมเศร้ามีผลระงับการนอนแบบ REM^[]

Ventral tegmental area (VTA)

ventral tegmental area (ตัวย่อ VTA) เป็นสมองส่วนกลางส่วนฐาน (basal midbrain) ที่ขาดไม่ได้ในระบบรางวัลของสมอง VTA ส่งสัญญาณประสาทไปยัง nucleus accumbens (ตัวย่อ NAcc) โดยใช้สารสื่อประสาทโดพามีน ยาที่ทำให้ติดมักจะเพิ่มผลของโดพามีนในระบบนี้ เทียบกับยาที่ต้านผลโดพามีนซึ่งจะก่อภาวะสิ้นยินดีเหมือนอย่างที่พบในคนซึมเศร้า ยาเพิ่มโดพามีนเช่น โคเคน บ่อยครั้งจะบรรเทาภาวะสิ้นยินดีในโรคซึมเศร้า แต่มีผลตราบที่ยายังอยู่ในร่างกายเท่านั้น ดังนั้น ยาเพียงช่วยบรรเทาอาการแต่ไม่ได้ช่วยรักษาโรค

Nucleus accumbens (NAcc)

การมีปัจจัยทางความเครียดที่เลี่ยงไม่ได้ต่าง ๆ เป็นระยะยาวนานจะลดการปล่อยโดพามีนใน Nucleus accumbens shell ดังที่พบในการบังคับให้หนูว่ายน้ำ ซึ่งเป็นแบบจำลองความซึมเศร้าในสัตว์

Anterior cingulate cortex (ACC)

Anterior cingulate cortex (ACC) เป็นเขตในสมองที่ทำงานเมื่อเกิดประสบการณ์ลบหลายอย่าง และแสดงการทำงานในคนซึมเศร้าที่สูงกว่าคนปกติ บทบาทของ ACC ยังเป็นเรื่องไม่ยุติ แต่ข้อเสนออย่างหนึ่งก็คือมันช่วยอำนวยการประสบความทุกข์แบบรู้ตัว หลายทศวรรษก่อน มีการทดลองตัด ACC เพื่อพยายามบรรเทาความเจ็บปวดที่รับไม่ได้ของคนไข้ระยะสุดท้าย คนไข้เหล่านี้รายงานว่าหลังจากผ่าตัด ตนก็ยังรู้สึกเจ็บปวดทางกาย แต่ไม่รู้สึกทำให้เครียดต่อไป (ผลของเฮโรอีนและมอร์ฟีนบางครั้งก็กล่าวอย่างคล้าย ๆ กัน) เมื่อไม่นานมานี้ มีการทดลองทางคลินิกโดยวิธี deep brain stimulation (การกระตุ้นสมองระดับลึก ตัวย่อ DPS) ที่ใช้อิเล็กโทรดส่งสัญญาณไฟฟ้าเพื่อระงับการทำงานของ ACC ในคนไข้ที่ซึมเศร้าอย่างรุนแรง แม้ว่าจะไม่ได้ผลในทุกเค้ส แต่คนไข้บางคนได้ผลที่ชัดเจนโดยมีอารมณ์ดีขึ้นทันทีหลังจากที่ทำการกระตุ้น

Subgenual cingulate

งานวิจัยปี 2543 พบว่า บริเวณบรอดมันน์ 25 หรือที่รู้จักอีกอย่างว่า Subgenual cingulate มีเมแทบอลิซึมสูงกว่าปกติในคนไข้ซึมเศร้าที่ดื้อการรักษา (treatment-resistant depression) บริเวณนี้มากไปด้วยโปรตีน serotonin transporter ซึ่งพิจารณาว่าเป็นตัวควบคุมเครือข่ายประสาทขนาดใหญ่ที่รวมเขตสมองเช่น ไฮโปทาลามัสและก้านสมอง ซึ่งมีอิทธิพลต่อการเปลี่ยนความอยากอาหารและการนอนหลับ, อะมิกดะลาและ Insular cortex ซึ่งมีผลต่ออารมณ์และความวิตกกังวล, ฮิปโปแคมปัส ซึ่งมีบทบาทสำคัญต่อความจำ, และบางส่วนของสมองกลีบหน้า ซึ่งมีหน้าที่เกี่ยวกับกับความภูมิใจในตนเอง (self-esteem) ปัญหาต่อบริเวณนี้หรือแม้แต่บริเวณที่น้อยกว่านี้มีส่วนในความซึมเศร้า การกระตุ้นสมองระดับลึกบริเวณนี้มีผลลดการทำงานเกินผิดปกติ และช่วยบรรเทาความซึมเศร้าในคนไข้ที่ไม่สามารถรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้า

แกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (HPA)

แกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (HPA) เป็นโครงสร้างระบบต่อมไร้ท่อแบบเป็นลูกโซ่ที่ทำงานเป็นปฏิกิริยาต่อตัวก่อความเครียดหลายรูปแบบ ซึ่งบ่อยครั้งทำงานเพิ่มขึ้นในคนซึมเศร้า โดยมีอะมิกดะลาเป็นตัวควบคุมแบบเร้าและฮิปโปแคมปัสเป็นตัวควบคุมแบบยับยั้ง งานศึกษาโดยการสร้างภาพประสาท (neuroimaging) แสดงว่า อะมิกดะลาและฮิปโปแคมปัสมีส่วนเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorder) คือ ในคนไข้ พบว่าอะมิกดะลาใหญ่ขึ้นโดยมีการทำงานสูงขึ้นและฮิปโปแคมปัสเล็กลง

การมีความเครียดเรื้อรังหรือโรคซึมเศร้าอาจมีผลทางชีวเคมีเช่นเดียวกัน เช่น การทำงานเรื้อรังของเขต HPA มีผลเป็นการผลิต corticotrophin-releasing hormone (CRH), adreno-corticotrophin hormone (ACTH), และในที่สุดฮอร์โมนความเครียดคือ cortisol โดยฮอร์โมนต่าง ๆ ผลิตในช่วงต่อของการทำงานแบบลูกโซ่ ถ้า cortisol เพิ่มขึ้นอย่างชั่วคราวก็จะมีผลเป็นปฏิกิริยาการตอบสนองโดยสู้หรือหนี โดยระงับภูมิคุ้มกันของร่างกาย เพิ่มแหล่งพลังงานให้ส่วนที่จำเป็น เพิ่มสมรรถภาพการรู้คิด และอาจเพิ่มความมั่นใจ แต่ว่า การเพิ่มขึ้นของ cortisol อย่างเรื้อรังเนื่องจากการทำงานของ HPA ดังที่พบในกลุ่มอาการคุชชิง บ่อยครั้งมีผลเป็นโรคซึมเศร้าและโรคนอนไม่หลับ

แม้ว่าการวัดความผิดปกติในการทำงานของ HPA ยังไม่ไวและจำเพาะพอที่จะใช้วินิจฉัยโรคซึมเศร้า แต่ความผิดปกติในการตอบสนองต่อความเครียดดังว่าอาจเป็นองค์ประกอบสำคัญในคนไข้เป็นจำนวนมาก

ถ้าความซึมเศร้าเรื้อรังเป็นเหตุให้ฮิปโปแคมปัสฝ่อลงดังที่สันนิษฐานด้านบน ปัญหาของโรคอาจจะเป็นเพราะการมีฮอร์โมน cortisol มากเกินไป มีทฤษฎี 2 อย่างที่แสดงกลไกที่อาจเป็นไปได้คือ ทฤษฎีแรกเสนอว่า ระดับ cortisol ซึ่งเป็น glucocorticoid ประเภท ที่มากเกินอย่างสม่ำเสมอทำให้เกิดพิษต่อนิวรอนที่พัฒนาสมบูรณ์แล้ว ส่วนทฤษฎีที่สองเสนอว่า ระดับ cortisol ที่มากเกินหรือเหตุอื่น ๆ จากความเครียดขัดขวางกำเนิดเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) ทำให้มีเซลล์ใหม่กำเนิดในฮิปโปแคมปัสน้อยลง (ซึ่งปกติเป็นเขตที่รู้ว่ามีเซลล์เกิดใหม่เนื่องจากหน้าที่เกี่ยวกับความจำ) แล้วจึงทำให้ฝ่อ ซึ่งยาแก้ซึมเศร้าสามารถแก้โดยทั้งเพิ่มการผลิตเซลล์ใหม่และลดการหลั่ง cortisol

โพรงสมอง

งานศึกษาหลายงานพบหลักฐานว่าโพรงสมอง (Ventricle) ใหญ่ขึ้นในคนไข้โรคซึมเศร้า โดยเฉพาะโพรงที่สาม สังเกตการณ์นี้ตีความว่าเป็นการเสียเนื้อประสาท (neural tissue) ในเขตต่อจากโพรงสมองที่ใหญ่ขึ้น ซึ่งทำให้เกิดการเสนอว่า cytokine และตัวช่วยอำนวยกระบวนการสมองเสื่อม (neurodegeneration) อื่น ๆ อาจมีบทบาทให้เกิดโรค

สภาพพลาสติกทางประสาทที่เปลี่ยนไป

งานศึกษาเมื่อไม่นานนี้ได้เรียกร้องให้ใส่ใจในบทบาทของการปรับสภาพทางประสาท (neuroplasticity) ที่เปลี่ยนไปในโรคซึมเศร้า งานทบทวนวรรณกรรมหนึ่งพบการประจวบกันของปรากฏการณ์ 3 อย่างคือ

1. ความเครียดเรื้อรังจะลดสภาพพลาสติกของทั้งไซแนปส์ (synaptic plasticity) และของเดนไดรต์ (dendritic plasticity)
2. คนไข้ซึมเศร้าแสดงหลักฐานว่าสภาพพลาสติกของระบบประสาทเกิดพิการ (คือ เดนไดรต์ ทั้งสั้นลงและซับซ้อนน้อยลง)
3. ยาแก้ซึมเศร้าเพิ่มสภาพพลาสติกของระบบประสาททั้งในระดับโมเลกุลและระดับเดนไดรต์

ข้อสรุปก็คือ สภาพพลาสติกทางประสาทที่ขัดข้องเป็นเหตุอย่างหนึ่งของโรคซึมเศร้า และสามารถใช้ยาแก้ซึมเศร้าทำให้ฟื้นสภาพได้

ทฤษฎีเครือข่ายทางสมองขนาดใหญ่

แทนที่จะศึกษาบริเวณสมองบริเวณใดบริเวณหนึ่ง การศึกษาเครือข่ายสมองอย่างกว้าง ๆ เป็นอีกวิธีหนึ่งเพื่อเข้าใจความผิดปกติทางจิตเวชและทางประสาท ซึ่งสนับสนุนโดยงานปี 2554 ที่แสดงว่า มีเขตสมองหลายเขตที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติเหล่านี้ การเข้าใจความขัดข้องในเครือข่ายเหล่านี้อาจให้ความรู้สำคัญใหม่ ๆ ต่อการแทรกแซงเพื่อบำบัดความผิดปกติ งานยังเสนอเครือข่ายสมองใหญ่ ๆ 3 เครือข่ายที่สำคัญต่อจิตพยาธิวิทยา

เครือข่าย executive functions

เครือข่าย executive functions เป็นเขตในสมองกลีบหน้าและกลีบข้าง รวมทั้ง dorsolateral prefrontal cortex และ lateral posterior parietal cortex (สมองกลีบข้างส่วนหลังด้านข้าง) เครือข่ายนี้สำคัญมากต่อการทำงานทางการรู้คิด (cognitive function) ในระดับสูง เช่น การดำรงและการใช้ข้อมูลในระบบความจำใช้งาน (working memory) การแก้ปัญหา และการตัดสินใจ ความบกพร่องในเครือข่ายนี้เป็นเรื่องสามัญในความผิดปกติทางจิตเวชและทางประสาทโดยมาก รวมทั้งโรคซึมเศร้า เพราะว่าเครือข่ายนี้ขาดไม่ได้ในชีวิตประจำวัน คนซึมเศร้าจะแสดงความพิการในกิจกรรมพื้นฐานเช่นการสอบหรือการตัดสินใจ

Default mode network

default mode network (เครือข่ายภาวะปริยาย) รวมศูนย์ต่าง ๆ ในสมองเขต prefrontal cortex และ posterior cingulate บวกกับเขตเด่น ๆ ของเครือข่ายใน medial temporal lobe และ angular gyrus เครือข่ายภาวะปริยายจะทำงานเมื่อกำลังใจลอยหรือคิดถึงเหตุการณ์ทางสังคม เปรียบเทียบกับเมื่อกำลังทำงานแบบเฉพาะอื่น ๆ ที่มักใช้ในการศึกษาทางประชานศาสตร์ (เช่น งานให้ใส่ใจง่าย ๆ) ซึ่งเครือข่ายนี้มักจะระงับการทำงาน งานวิจัยแสดงว่า เขตต่าง ๆ ในเครือข่ายนี้ (รวมทั้ง medial prefrontal cortex และ posterior cingulate) ทำงานเมื่อคนซึมเศร้ากำลังครุ่นคิดถึงสถานะตัวเองซ้ำ ๆ ซาก ๆ มากกว่าเมื่อคนปกติครุ่นคิด

คนไข้โรคซึมเศร้ายังแสดงการทำงานเชื่อมกันที่สูงกว่าระหว่าง default mode network กับสมองเขต subgenual cingulate และ ventromedial prefrontal cortex ที่ติด ๆ กัน เทียบกับคนปกติ หรือเทียบกับคนไข้ภาวะสมองเสื่อมหรือออทิซึม งานศึกษาจำนวนมากเสนอว่าเขต subgenual cingulate มีบทบาทสำคัญในการทำหน้าที่ผิดปกติที่เป็นลักษณะของโรคซึมเศร้า การทำงานที่เพิ่มขึ้นของ default mode network ในระหว่างการครุ่นคิด และการทำงานเชื่อมต่อกันที่ผิดปกติระหว่างเครือข่ายกับเขต subgenual cingulate อาจเป็นเหตุที่คนไข้ซึมเศร้ามักจะติดกับอยู่กับความคิดเกี่ยวกับตนในเชิงลบที่บ่อยครั้งเป็นลักษณะกำหนดโรค แต่ว่า ยังต้องมีงานวิจัยเพิ่มขึ้นเพื่อที่จะเข้าใจให้แม่นยำว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างเครือข่ายต่าง ๆ เหล่านี้เกี่ยวข้องกับอาการโดยเฉพาะ ๆ ของโรคอย่างไร

Salience network

salience network (เครือข่ายส่วนเด่นของการรับรู้) เป็นเครือข่ายระหว่าง anterior cingulate (ACC) และ operculum ด้านหน้า ที่รวมส่วนต่าง ๆ ใน ACC และ anterior insula salience network เป็นเครือข่ายทางประสาทกว้าง ๆ ที่มีส่วนร่วมในการตรวจจับและแสดงส่วนที่ตรงประเด็นที่สุดของสิ่งเร้าภายนอกและเหตุการณ์ภายในที่กำลังปรากฏ บุคคลที่มักจะประสบกับอารมณ์เชิงลบ (คือ ได้คะแนนสูงในการวัด neuroticism) แสดงการทำงานที่สูงขึ้นใน anterior insula ข้างขวาเมื่อกำลังตัดสินใจ แม้ว่าอาจจะได้ตัดสินใจแล้ว การทำงานสูงผิดปกติของ anterior insula ด้านขวาเช่นนี้เชื่อว่า มีส่วนในการประสบความรู้สึกที่ไม่ดีและที่ให้เป็นห่วง ในโรคซึมเศร้า ความวิตกกังวลบ่อยครั้งเป็นอารมณ์ที่กำหนดโรค

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. Nierenberg, AA (2009). "The long tale of the short arm of the promoter region for the gene that encodes the serotonin uptake protein" (PDF). CNS spectrums. 14 (9): 462–3. PMID 19890228.
2. Caspi, Avshalom; Sugden, Karen; Moffitt, Terrie E.; Taylor, Alan; Craig, Ian W.; Harrington, HonaLee; McClay, Joseph; Mill, Jonathan; Martin, Judy; Braithwaite, Antony; Poulton, Richie (July 2003). "Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene". Science. 301 (5631): 386–89. Bibcode:2003Sci...301..386C. doi:10.1126/science.1083968. PMID 12869766.
3. Kendler, K.; Kuhn, J.; Vittum, J.; Prescott, C.; Riley, B. (2005). "The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication". Archives of General Psychiatry. 62 (5): 529–535. doi:10.1001/archpsyc.62.5.529. PMID 15867106.
4. Gillespie, N. A.; Whitfield, J. B.; Williams, B.; Heath, A. C.; Martin, N. G. (2005). "The relationship between stressful life events, the serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype and major depression". Psychological Medicine. 35 (1): 101–111. doi:10.1017/S0033291704002727. PMID 15842033.
5. Surtees, P.; Wainwright, N.; Willis-Owen, S.; Luben, R.; Day, N.; Flint, J. (2006). "Social adversity, the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism and major depressive disorder". Biological Psychiatry. 59 (3): 224–229. doi:10.1016/j.biopsych.2005.07.014. PMID 16154545.
6. Uher, R.; McGuffin, P. (2008). "The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis". Molecular Psychiatry. 13 (2): 131–146. doi:10.1038/sj.mp.4002067. PMID 17700575.
7. Risch, N.; Herrell, R.; Lehner, T.; Liang, K.; Eaves, L.; Hoh, J.; Griem, A.; Kovacs, M.; Ott, J.; Merikangas, K. R. (2009). "Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis". Journal of the American Medical Association. 301 (23): 2462–2471. doi:10.1001/jama.2009.878. PMC 2938776. PMID 19531786.
8. Munafo, M.; Durrant, C.; Lewis, G.; Flint, J. (2009). "Gene × Environment Interactions at the Serotonin Transporter Locus". Biological Psychiatry. 65 (3): 211–219. doi:10.1016/j.biopsych.2008.06.009. PMID 18691701.
9. Uher, R.; McGuffin, P. (2010). "The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the etiology of depression: 2009 update". Molecular Psychiatry. 15 (1): 18–22. doi:10.1038/mp.2009.123. PMID 20029411.
10. Levinson, D. (2006). "The genetics of depression: a review". Biological Psychiatry. 60 (2): 84–92. doi:10.1016/j.biopsych.2005.08.024. PMID 16300747.
11. Dwivedi, Y (2009). "Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide". Neuropsychiatr Dis Treat. 5: 433–49. doi:10.2147/NDT.S5700. PMC 2732010. PMID 19721723.
12. Krishnan, V.; Nestler, E. (2008). "The molecular neurobiology of depression". Nature. 455 (7215): 894–902. Bibcode:2008Natur.455..894K. doi:10.1038/nature07455. PMC 2721780. PMID 18923511.
13. Pezawas, L.; Meyer-Lindenberg, A.; Goldman, A. L.; Verchinski, B. A.; Chen, G.; Kolachana, B. S.; Egan, M. F.; Mattay, V. S.; Hariri, A. R.; Weinberger, D. R. (2008). "Evidence of biologic epistasis between BDNF and SLC6A4 and implications for depression". Molecular Psychiatry. 13 (7): 709–716. doi:10.1038/mp.2008.32. PMID 18347599.
14. Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium; Ripke, S; Wray, N. R.; Lewis, C. M.; Hamilton, S. P.; Weissman, M. M.; Breen, G; Byrne, E. M.; Blackwood, D. H.; Boomsma, D. I.; Cichon, S; Heath, A. C.; Holsboer, F; Lucae, S; Madden, P. A.; Martin, N. G.; McGuffin, P; Muglia, P; Noethen, M. M.; Penninx, B. P.; Pergadia, M. L.; Potash, J. B.; Rietschel, M; Lin, D; Müller-Myhsok, B; Shi, J; Steinberg, S; Grabe, H. J.; Lichtenstein, P; และคณะ (2013). "A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder". Molecular Psychiatry. 18 (4): 497–511. doi:10.1038/mp.2012.21. PMC 3837431. PMID 22472876.
15. Converge Consortium; Bigdeli, Tim B.; Kretzschmar, Warren; Li, Yihan; Liang, Jieqin; Song, Li; Hu, Jingchu; Li, Qibin; Jin, Wei; Hu, Zhenfei; Wang, Guangbiao; Wang, Linmao; Qian, Puyi; Liu, Yuan; Jiang, Tao; Lu, Yao; Zhang, Xiuqing; Yin, Ye; Li, Yingrui; Xu, Xun; Gao, Jingfang; Reimers, Mark; Webb, Todd; Riley, Brien; Bacanu, Silviu; Peterson, Roseann E.; Chen, Yiping; Zhong, Hui; Liu, Zhengrong; และคณะ (2015). "Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder". Nature. 523 (7562): 588–91. doi:10.1038/nature14659. PMC 4522619. PMID 26176920.
16. Carlson, Neil R. (2013). Physiology of behavior (11th ed.). Boston: Pearson. pp. 578–582. ISBN . OCLC 769818904.
17. Adrien, J. Neurobiological bases for the relation between sleep and depression. Sleep Medicine Review. 2003;6(5):341-51. doi:10.1053/smrv.2001.0200. PMID 12531125.
18. Terman, M. Evolving applications of light therapy. Sleep Medicine Review. 2007;11(6):497-507. doi:10.1016/j.smrv.2007.06.003. PMID 17964200.
19. Benedetti, F; Barbini, B; Colombo, C; Smeraldi, E. Chronotherapeutics in a psychiatric ward. Sleep Medicine Review. 2007;11(6):509-22. doi:10.1016/j.smrv.2007.06.004. PMID 17689120.
20. Carlson, Neil R. (2005). Foundations of Physiological Psychology (6th ed.). Boston: Pearson A and B. p. 108. ISBN . OCLC 60880502.
21. Nutt, DJ (2008). "Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder". Journal of Clinical Psychiatry. 69 Suppl E1: 4–7. PMID 18494537.
22. Carlson, N (2013). Physiology of behavior (11th ed.). United States of America: Pearson. pp. 575–576.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
23. Mandell, AJ; Knapp, S (1979). "Asymmetry and mood, emergent properties of serotonin regulation: A proposed mechanism of action of lithium". Archives of General Psychiatry. 36 (8): 909–16. doi:10.1001/archpsyc.1979.01780080083019. PMID 454111.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
24. Meyer, JH; Ginovart, N; Boovariwala, A และคณะ (November 2006). "Elevated monoamine oxidase a levels in the brain: An explanation for the monoamine imbalance of major depression". Archives of General Psychiatry. 63 (11): 1209–16. doi:10.1001/archpsyc.63.11.1209. PMID 17088501.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
25. Huang, SY; Lin, MT; Lin, WW; Huang, CC; Shy, MJ; Lu, RB (19 December 2007). "Association of monoamine oxidase A (MAOA) polymorphisms and clinical subgroups of major depressive disorders in the Han Chinese population". World Journal of Biological Psychiatry. Informa Healthcare. 10 (4 Pt 2): 544–51. doi:10.1080/15622970701816506. PMID 19224413. สืบค้นเมื่อ 20 September 2008.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
26. Yu, YW; Tsai, SJ; Hong, CJ; Chen, TJ; Chen, MC; Yang, CW (September 2005). "Association study of a monoamine oxidase a gene promoter polymorphism with major depressive disorder and antidepressant response". Neuropsychopharmacology. 30 (9): 1719–23. doi:10.1038/sj.npp.1300785. PMID 15956990.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
27. Cicchetti, D; Rogosch, FA; Sturge-Apple, ML (2007). "Interactions of child maltreatment and serotonin transporter and monoamine oxidase A polymorphisms: depressive symptomatology among adolescents from low socioeconomic status backgrounds". Dev. Psychopathol. 19 (4): 1161–80. doi:10.1017/S0954579407000600. PMID 17931441.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
28. Castrén, E (2005). "Is mood chemistry?". Nature Reviews Neuroscience. 6 (3): 241–46. doi:10.1038/nrn1629. PMID 15738959.
29. Hirschfeld, RM (2000). "History and evolution of the monoamine hypothesis of depression". Journal of Clinical Psychiatry. 61 Suppl 6: 4–6. PMID 10775017.
30. Delgado, PL; Moreno, FA (2000). "Role of norepinephrine in depression". J Clin Psychiatry. 61 Suppl 1: 5–12. PMID 10703757.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
31. Delgado, PL (2000). "Depression: the case for a monoamine deficiency". Journal of Clinical Psychiatry. 61 Suppl 6: 7–11. PMID 10775018.
32. Lacasse, Jeffrey R.; Leo, Jonathan (8 November 2005). "Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature". . 2 (12): e392. doi:10.1371/journal.pmed.0020392. PMC 1277931. PMID 16268734.
33. Underwood, MD; Khaibulina, AA; Ellis, SP; Moran, A; Rice, PM; Mann, JJ; Arango, V (15 August 1999). "Morphometry of the dorsal raphe nucleus serotonergic neurons in suicide victims". Biol Psychiatry. 46 (4): 473–83. doi:10.1016/S0006-3223(99)00043-8. PMID 10459396.
34. Arango, V; Underwood, MD; Boldrini, M; Tamir, H; Kassir, SA; Hsiung, S; Chen, JJ; Mann, JJ (December 2001). "Serotonin 1A receptors, serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brainstem of depressed suicide victims". Neuropsychopharmacology. 25 (6): 892–903. doi:10.1016/S0893-133X(01)00310-4. PMID 11750182.
35. Matthews, PR; Harrison, PJ (March 2012). "A morphometric, immunohistochemical, and in situ hybridization study of the dorsal raphe nucleus in major depression, bipolar disorder, schizophrenia, and suicide". J Affect Disord. 137 (1–3): 125–134. doi:10.1016/j.jad.2011.10.043. PMC 3314923. PMID 22129767.
36. Di Chiara, G; Loddo, P; Tanda, G (15 December 1999). "Reciprocal changes in prefrontal and limbic dopamine responsiveness to aversive and rewarding stimuli after chronic mild stress: implications for the psychobiology of depression". Biol. Psychiatry. 46 (12): 1624–33. doi:10.1016/S0006-3223(99)00236-X. PMID 10624543.
37. Scheggi, S; Leggio, B; Masi, F; Grappi, S; Gambarana, C; Nanni, G; Rauggi, R; De Montis, MG (November 2002). "Selective modifications in the nucleus accumbens of dopamine synaptic transmission in rats exposed to chronic stress". J. Neurochem. 83 (4): 895–903. doi:10.1046/j.1471-4159.2002.01193.x. PMID 12421362.
38. Rossetti, ZL; Lai, M; Hmaidan, Y; Gessa, GL (5 October 1993). "Depletion of mesolimbic dopamine during behavioral despair: partial reversal by chronic imipramine". Eur. J. Pharmacol. 242 (3): 313–5. doi:10.1016/0014-2999(93)90257-I. PMID 8281997.
39. Mayberg, HS; Brannan, SK; Tekell, JL; Silva, JA; Mahurin, RK; McGinnis, S; Jerabek, PA (15 October 2000). "Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response". Biol Psychiatry. 48 (8): 830–43. doi:10.1016/s0006-3223(00)01036-2. PMID 11063978. (ต้องรับบริการ)
40. Carlson, N (2013). Physiology of behavior (11th ed.). United States of America: Pearson. pp. 576–578.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
41. Insel, Thomas R. (April 2010). "Faulty Circuits". Scientific American. 302 (4): 44–51. PMID 20349573. (ต้องรับบริการ)
42. Mayberg, Helen S.; Lozano, Andres M.; Voon, Valerie; McNeely, Heather E.; Seminowicz, David; Hamani, Clement; Schwalb, Jason M.; Kennedy, Sidney H. (3 March 2005). "Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression". Neuron. 45 (5): 651–660. doi:10.1016/j.neuron.2005.02.014. PMID 15748841.
43. Pariante, CM; Lightman, SL (September 2008). "The HPA axis in major depression: classical theories and new developments". Trends Neurosci. 31 (9): :464-468. doi:10.1016/j.tins.2008.06.006. PMID 18675469.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
44. Kandel et al (2013), หน้า 1409, รูป 63-4
45. Kandel et al (2013), หน้า 1406
46. Kandel et al (2013), หน้า 1407
47. Kandel et al (2013), หน้า 1409
48. Hendrie, C.A.; Pickles, A.R. (2009). "Depression as an evolutionary adaptation: Implications for the development of preclinical models". Medical Hypotheses. 72 (3): 342–347. doi:10.1016/j.mehy.2008.09.053. PMID 19153014. สืบค้นเมื่อ 25 September 2013.
49. Hendrie, C.A.; Pickles, A.R. (2010). "Depression as an evolutionary adaptation: Anatomical organisation around the third ventricle". Medical Hypotheses. 74 (4): 735–740. doi:10.1016/j.mehy.2009.10.026. PMID 19931308. สืบค้นเมื่อ 25 September 2013.
50. Sheline, Yvette (August 2003). "Neuroimaging studies of mood disorder effects on the brain". Biological Psychiatry. 54 (3): 338–352. doi:10.1016/s0006-3223(03)00347-0. PMID 12893109. สืบค้นเมื่อ 25 September 2013.
51. Manji, Husseini K.; Quiroz, Jorge A.; Sporn, Jonathan; Payne, Jennifer L.; Denicoff, Kirk; Gray, Neil A.; Zarate Jr., Carlos A.; Charney, Dennis S. (April 2003). "Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression". Biological Psychiatry. 53: 707–742. doi:10.1016/s0006-3223(03)00117-3. สืบค้นเมื่อ 25 September 2013.
52. Miller, A. H.; Maletic, V.; Raison, C. L. (2009). "Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression". Biological Psychiatry. 65 (9): 732–741. doi:10.1016/j.biopsych.2008.11.029. PMID 19150053.
53. Raison, C. L.; Capuron, L.; Miller, A. H. (2006). "Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression". Trends in Immunology. 27 (1): 24–31. doi:10.1016/j.it.2005.11.006. PMC 3392963. PMID 16316783.
54. Pittenger, Christopher; Duman, Ronald S (2008). "Stress, Depression, and Neuroplasticity: A Convergence of Mechanisms". Neuropsychopharmacology. 33 (1): 88–109. doi:10.1038/sj.npp.1301574. PMID 17851537.{{}}: CS1 maint: multiple names: authors list ()
55. Menon, Vinod (October 2011). "Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model". Trends in Cognitive Sciences. 15 (10): 483–506. doi:10.1016/j.tics.2011.08.003. PMID 21908230.
56. Seeley, W.W; และคณะ (February 2007). "Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control". The Journal of Neuroscience. 27.
57. Habas, C; และคณะ (1 July 2009). "Distinct cerebellar contributions to intrinsic connectivity networks". The Journal of Neuroscience. 29.
58. Petrides, M (2005). "Lateral prefrontal cortex: architecture and functional organization". Philosophical Transactions of the Royal Society B. 360 (1456): 781–795. doi:10.1098/rstb.2005.1631.
59. Koechlin, E; Summerfield, C (2007). "An information theoretical approach to prefrontal executive function". Trends in Cognitive Sciences. 11 (6): 229–235. doi:10.1016/j.tics.2007.04.005. PMID 17475536.
60. Miller, E.K.; Cohen, J.D. (2001). "An integrative theory of prefrontal cortex function". Annual Review of Neuroscience. 24: 167–202. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.167. PMID 11283309.
61. Muller, N.G.; Knight, R.T. (2006). "The functional neuroanatomy of working memory: contributions of human brain lesion studies". Neuroscience. 139 (1): 51–58. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.09.018. PMID 16352402.
62. Woodward, N.D.; และคณะ (2011). "Functional resting-state networks are differentially affected in schizophrenia". Schizophrenia Research. 130 (1–3): 86–93. doi:10.1016/j.schres.2011.03.010. PMC 3139756. PMID 21458238.
63. Menon, Vinod; และคณะ (2001). "Functional neuroanatomy of auditory working memory in schizophrenia: relation to positive and negative symptoms". NeuroImage. 13 (3): 433–446. doi:10.1006/nimg.2000.0699. PMID 11170809.
64. Levin, R.L.; และคณะ (2007). "Cognitive deficits in depression and functional specificity of regional brain activity". Cognitive Therapy and Research. 31 (2): 211–233. doi:10.1007/s10608-007-9128-z.
65. Qin, P; Northoff, G (2011). "How is our self related to midline regions and the default mode network?". NeuroImage. 57 (3): 1221–1233. doi:10.1016/j.neuroimage.2011.05.028. PMID 21609772.
66. Raichle, M.E.; และคณะ (2001). "A default mode of brain function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (2): 676–682. doi:10.1073/pnas.98.2.676. PMC 14647. PMID 11209064.
67. Cooney, R.E.; และคณะ (2010). "Neural correlates of rumination in depression". Cognitive Affective and Behavioral Neuroscience. 10 (4): 470–478. doi:10.3758/cabn.10.4.470.
68. Broyd, S.J.; และคณะ (2009). "Default mode brain dysfunction in mental disorders: a systematic review". Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 33 (3): 279–296. doi:10.1016/j.neubiorev.2008.09.002. PMID 18824195.
69. Hamani, C; และคณะ (15 February 2011). "The subcallosal cingulate gyrus in the context of major depression". Biological Psychiatry. 69 (4): 301–8. doi:10.1016/j.biopsych.2010.09.034. PMID 21145043.
70. Feinstein, J.S.; และคณะ (September 2006). "Anterior insula reactivity during certain decisions is associated with neuroticism". Social Cognition and Affective Neuroscience. 1 (2): 136–142. doi:10.1093/scan/nsl016.
71. Paulus, M.P; Stein, M.B. (2006). "An insular view of anxiety". Biological Psychiatry. 60 (4): 383–387. doi:10.1016/j.biopsych.2006.03.042. PMID 16780813.
72. Antony, M.M. (2009). Oxford Handbook of Anxiety and Related Disorders. Oxford University Press.

แหล่งข้อมูลอื่น

• Kandel, Eric R.; Schwartz, James H.; Jessell, Thomas M.; Siegelbaum, Steven A.; Hudspeth, A.J. (2013). Principles of Neural Science Fifth Edition. United State of America: McGraw-Hill. ISBN .
• Szafran, K; Faron-Górecka, A; Kolasa, M; Kuśmider, M; Solich, J; Zurawek, D; Dziedzicka-Wasylewska, M (2013). "Potential role of G protein-coupled receptor (GPCR) heterodimerization in neuropsychiatric disorders: a focus on depression" (PDF). Pharmacol Rep. 65 (6): 1498–505. doi:10.1016/s1734-1140(13)71510-x. PMID 24552997.
• Naumenko, VS; Popova, NK; Lacivita, E; Leopoldo, M; Ponimaskin, EG (July 2014). "Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders". CNS Neurosci Ther. 20 (7): 582–90. doi:10.1111/cns.12247. PMID 24935787.