ทาล สซ เม ยแบบบ ตา อ งกฤษ Beta thalassemias β thalassemias เป นกล มโรคเล อดท ส บทอดทางพ นธ กรรม เป นร ปแบบของทาล สซ เม ย

ทาลัสซีเมียแบบบีตา (อังกฤษ: Beta thalassemias, β thalassemias) เป็นกลุ่มโรคเลือดที่สืบทอดทางพันธุกรรม เป็นรูปแบบของทาลัสซีเมียที่มีเหตุจากการสังเคราะห์ห่วงลูกโซ่บีตาของเฮโมโกลบิน (HBB) ที่ผิดปกติ คือลดลงหรือไม่มีเลย ซึ่งอาจมีผลต่าง ๆ เริ่มต้นจากภาวะเลือดจางอย่างรุนแรง จนถึงบุคคลที่ไม่มีอาการเลย ความชุกของโรคทั่วโลกต่อปีอยู่ที่ 1 ใน 100,000 เป็นโรคที่มีเหตุจากการกลายพันธุ์ของยีน HBB บนโครโมโซมคู่ที่ 11 โดยสืบทางกรรมพันธุ์แบบผ่านลักษณะด้อยของออโตโซม (autosomal recessive) ความรุนแรงของโรคขึ้นอยู่กับลักษณะการกลายพันธุ์ แต่โดยทั่วไปแล้วความไม่สมดุลของห่วงลูกโซ่แอลฟาและบีตาจะทำให้เกิดการสลายของเม็ดเลือดแดง (hemolysis) และการสร้างเม็ดเลือดแดงที่ไม่มีประสิทธิภาพ คนที่มีกรรมพันธุ์แบบลักษณะสืบสายพันธุ์ (trait) จะไม่มีอาการ ไม่ต้องรักษา และจะมีการคาดหมายคงชีพที่อายุปกติ ผู้ที่มีโรคเต็มตัว (major) จะมีภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดแดงสลาย ไม่โต และมีความผิดปกติทางกระดูกในวัยทารก เด็กที่มีโรคเต็มตัวจะต้องถ่ายเลือดตลอดชีวิต ผู้ที่มีโรคเต็มตัวมักจะเสียชีวิตเกี่ยวกับปัญหาทางหัวใจเนื่องจากภาวะเหล็กเกินโดยอายุ 30 ปี ผู้ที่มีโรคระดับปานกลาง (intermedia) มีอาการรุนแรงน้อยกว่าแต่อาจจะต้องถ่ายเลือดเป็นครั้งคราว บุคคลที่มีโรคควรจะปรึกษาแพทย์ก่อนมีบุตร/ก่อนแต่งงาน

ทาลัสซีเมียแบบบีตา (Beta thalassemia)
การสืบทอดทางกรรมพันธุ์ของทาลัสซีเมียแบบบีตา
บัญชีจำแนกและลิงก์ไปภายนอก
ICD-10	D56.1
ICD-	282.44
	141900
	3087 1373
	article/199534
MeSH	D017086

ความขัดข้องในการถอดรหัสยีน HBB มีผลเป็นการสังเคราะห์ห่วงลูกโซ่บีตาของโปรตีนโกลบินที่ลดลง ซึ่งมีผลเป็นการผลิตเฮโมโกลบินแบบ A (HbA) ที่ลดลง เมื่อเม็ดเลือดแดงมีโกลบินเอน้อยลง ก็ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็ก (microcytic anemia) ดังนั้น ภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็กจะเป็นผลโดยที่สุดของการขาด HBB เพราะเหตุนี้ คนไข้อาจจำเป็นต้องได้การถ่ายเลือดเพื่อทดแทนการไม่ผลิตห่วงลูกโซ่บีตา แต่การถ่ายเลือดซ้ำ ๆ อาจนำไปสู่ภาวะเหล็กเกิน (iron overload) ซึ่งมีผลเป็น (iron toxicity) และภาวะเหล็กเป็นพิษสามารถมีผลหลายอย่าง รวมทั้ง myocardial siderosis (ภาวะสะสมเหล็กในหัวใจ) และหัวใจวายซึ่งอาจทำให้ถึงชีวิต

อาการ

มือของคนไข้ที่มีภาวะโลหิตจางรุนแรงเทียบกับที่ไม่มี

โรคมีสามระดับ คือ thalassemia major (ทาลัสซีเมียใหญ่), thalassemia intermedia (ทาลัสซีเมียกลาง) และ thalassemia minor (ทาลัสซีเมียน้อย). คนไข้ทุกระดับจะเสี่ยงมีปัญหาม้าม ซึ่งบ่อยครั้งจะใหญ่ขึ้นและต้องตัดออก และปัญหานิ่วในถุงน้ำดี แต่ปัญหาโดยมากจะพบในทาลัสซีเมียใหญ่และทาลัสซีเมียกลาง คนไข้ที่มีทาลัสซีเมียใหญ่มักจะปรากฏตั้งแต่ 2 ปีแรกในชีวิต เพราะมีภาวะโลหิตจางรุนแรง ไม่โต และกระดูกผิดปกติตั้งแต่ยังเป็นทารก ถ้าไม่รักษา ทาลัสซีเมียใหญ่อาจทำให้ถึงชีวิต โดยปกติเพราะหัวใจวาย ดังนั้น การตรวจคัดกรองเมื่อกำเนิดเป็นเรื่องจำเป็น

การมีเหล็กเกินอาจมีผลรุนแรงต่อตับ หัวใจ และต่อมไร้ท่อ อาการรุนแรงรวมทั้ง ตับแข็ง ตับเกิดพังผืด (liver fibrosis) และในกรณีที่รุนแรงมะเร็งตับ หัวใจวาย การไม่โต โรคเบาหวาน ภาวะกระดูกพรุน เป็นปัจจัยเสี่ยงที่เกี่ยวเนื่องกับภาวะนี้ ความผิดปกติของหัวใจที่มาจากภาวะนี้และภาวะเหล็กเกินก็คือ ความผิดปกติของหัวใจห้องล่างทั้งในช่วงบีบช่วงคลาย (ventricular systolic/diastolic dysfunction) ภาวะความดันโลหิตสูงในเส้นเลือดปอด (pulmonary hypertension) ความผิดปกติของลิ้นหัวใจ (valvulopathy) หัวใจเต้นผิดจังหวะ (arrhythmia) และเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (pericarditis) การดูดซึมเหล็กผ่านทางเดินอาหารสูงขึ้นในภาวะนี้ทุกระดับ และเพิ่มระดับการทำลายเม็ดเลือดแดงในม้ามเนื่องจากการสร้างเม็ดเลือดแดงที่ไม่มีประสิทธิภาพก็จะปล่อยเหล็กเพิ่มขึ้นเข้าในเลือด

เหตุ

เฮโมโกลบินในเลือดมีลักษณะเป็นวงแหวน heme มีหน่วยย่อยเป็นห่วงลูกโซ่โปรตีน globin 4 หน่วย โดย 2 หน่วยเป็นแบบแอลฟา และอีกสองหน่วยแบบอื่นนอกจากแอลฟา หน่วยย่อยเหล่านี้จะเป็นตัวกำหนดประเภทของเฮโมโกลบิน เฮโมโกลบินของทารก (HbF) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและแกมมา 2 หน่วย (α₂γ₂) เฮโมโกลบินของผู้ใหญ่ (HbA) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและมีบีตา 2 หน่วย (α₂β₂) และเฮโมโกลบินของผู้ใหญ่ประเภทที่ 2 (HbA₂) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและเดลตา 2 หน่วย (α₂δ₂) ผู้ใหญ่ปกติจะมี HbA โดยมาก (> 96%) และ HbA₂ โดยส่วนน้อย (<= 4%)

ทาลัสซีเมียแบบเบตาเป็นโรคที่มีเหตุจากการกลายพันธุ์ของยีน HBB บนโครโมโซมคู่ 11 ซึ่งสามารถเกิดขึ้นกว่า 200 ตำแหน่งบนยีน และปกติจะไม่ใช่เป็นการหลุดหาย (deletion) โดยสืบทางกรรมพันธุ์แบบผ่านลักษณะด้อยของออโตโซม (autosomal recessive) มีผลทำให้มีการสังเคราะห์ห่วงลูกโซ่แบบบีตาของโปรตีน globin ลดลงหรือไม่มี ทำให้มีลูกโซ่แบบแอลฟาเกินในระดับต่าง ๆ กันขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ ซึ่งมีผลเป็นการผลิตเฮโมโกลบินแบบ A (HbA) ที่ลดลง เมื่อเม็ดเลือดแดงมีโกลบินเอน้อยลง ก็ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็ก (microcytic anemia) ดังนั้น ภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็กจะเป็นผลโดยที่สุดของการขาด HBB

การกลายพันธุ์

มีการกลายพันธุ์สำคัญ 2 กลุ่มที่แยกแยะได้

แบบไม่ใช่เป็นการหลุดหาย (Nondeletion) ความผิดปกติแบบนี้ทั่วไปเป็นการแทนเบสอันเดียว (single base substitution) หรือการหลุดหายเล็ก ๆ (small deletion) หรือเป็นการเพิ่ม (insert) ใกล้ ๆ กับหรือเหนือยีนโกลบินแบบบีตา บ่อยที่สุด การกลายพันธุ์จะอยู่ที่ promoter region ก่อนยีนโกลบินแบบบีตา และบ่อยครั้งน้อยกว่า เป็นรูปแบบการต่อ (splice variant) ที่ผิดปกติที่เป็นเหตุของโรค
แบบหลุดหาย (Deletion) โดยหลุดไปในขนาดต่าง ๆ กันที่เกี่ยวข้องกับยีนโกลบินแบบบีตา ซึ่งเป็นเหตุให้เกิดกลุ่มอาการต่าง ๆ เช่น β^o หรือ hereditary persistence of fetal hemoglobin (ภาวะเฮโมโกลบินของทารกยังคงอยู่แบบกรรมพันธุ์)

ในตารางต่อไปนี้ อัลลีลที่ไม่ได้กลายพันธุ์ทำให้ผิดปกติเขียนเป็น β การกลายพันธุ์ที่ขัดขวางไม่ให้เกิดห่วงลูกโซ่แบบบีตาเขียนเป็น β^o การกลายพันธุ์ที่ยังทำให้สามารถผลิตห่วงลูกโซ่แบบบีตาได้บ้างเขียนเป็น β+

ชื่อ	ชื่อเก่า ๆ	รายละเอียด	อัลลีล
Thalassemia minor		แบบ Heterozygous: มีอัลลีลของโปรตีนโกลบินแบบ β เดียวที่มีการกลายพันธุ์ บุคคลจะมีภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็ก (microcytic anemia) มักจะตรวจจับได้โดยการมีค่าปริมาตรของเม็ดเลือดแดงโดยเฉลี่ย (MCV) น้อยกว่าปกติ คือ <80 fL	β⁺/β β^o/β
Thalassemia intermedia		คนไข้บ่อยครั้งจะมีชีวิตปกติแต่อาจต้องมีการถ่ายเลือดเป็นครั้งคราว เช่น คราวที่ป่วยหรือตั้งครรภ์ ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของภาวะโลหิตจาง	β⁺/β⁺ β^o/β⁺
Thalassemia major	Mediterranean anemia; Cooley anemia	แบบ Homozygous: เกิดเมื่ออัลลีลทั้งสองกลายพันธุ์ จะเกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็กและสีเลือดจางอย่างรุนแรง ถ้าไม่รักษา จะทำให้เกิดภาวะโลหิตจาง ม้ามโต (splenomegaly) และสภาวะวิรูปทางกระดูกอย่างรุนแรง และสามารถเสียชีวิตก่อนอายุ 20 ปี คนไข้ต้องถ่ายเลือดเป็นระยะ ๆ ต้องผ่าตัดเอาม้ามออกเนื่องจากม้ามโต และได้การรักษาโดยคีเลชันที่ต้องทำเนื่องจากการถ่ายเลือดอาจทำให้มีภาวะเหล็กเกิน	β^o/β^o

mRNA

โปรตีน HBB PDB 1a00 เป็นโปรตีนโกลบินแบบบีตาที่ดี

ทาลัสซีเมียแบบบีตาเป็นโรคทางพันธุกรรมที่มีผลต่อเฮโมโกลบิน และเหมือนกับโรกทางกรรมพันธุ์ประมาณครึ่งหนึ่งอื่น ๆการกลายพันธุ์ที่สืบทอดทางกรรมพันธุ์ทำการสร้างเอ็มอาร์เอ็นเอ (mRNA) ซึ่งเป็นการถอดรหัสจากโครโมโซมให้เสียหาย ดีเอ็นเอมีทั้งส่วนข้อมูล (คือยีน) เพื่อรวมกรดอะมิโนเข้าด้วยกันเป็นโปรตีน และส่วน (noncoding DNA) ที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมระดับโปรตีนที่ผลิต

นอกจากนั้นแล้ว สำหรับคนไข้ทาลัสซีเมีย ส่วนที่ไม่ใช่ข้อมูลโปรตีน ทั้งที่ยาวติดต่อกัน หรือเป็นส่วนต่าง ๆ รวมกัน ยังรวมอยู่ใน mRNA อีกด้วย นี่เป็นเพราะว่า การกลายพันธุ์ได้ทำลายเขตแดนระหว่างส่วนที่เป็น intron (คือส่วนที่ไม่เข้ารหัสโปรตีนและไม่ควรรวมเข้าใน mRNA) และ exon (คือส่วนที่เข้ารหัสโปรตีนและควรรวมเข้าใน mRNA) แต่เพราะส่วนที่เข้ารหัสก็ยังมีอยู่ ดังนั้น ก็จะผลิตทั้งเฮโมโกลบินที่ปกติโดยมีส่วนเพิ่มที่ถ้าทำให้เกิดโรค ก็จะขัดขวางการทำงานของโปรตีนจนกระทั่งมีผลเป็นภาวะโลหิตจาง หน่วยทั้งแอลฟาและบีตาซึ่งเป็นหน่วยย่อยของเฮโมโกลบินจะมีธาตุเหล็ก (heme) อยู่ตรงกลาง โดยห่วงลูกโซ่โปรตีนจะพับรอบเหล็กได้ เฮโมโกลบินปกติหนึ่ง ๆ ของผู้ใหญ่จะมีหน่วยแอลฟาและหน่วยบีตาอย่างละสองหน่วย ทาลัสซีเมียแบบบีตาปกติจะมีผลต่อ mRNA ที่ใช้ในการผลิตห่วงโซ่แบบบีตา (และดังนั้น จึงมีชื่อเช่นนั้น) แต่เพราะการกลายพันธุ์อาจจะเป็นเพียงแค่เบส ๆ เดียว (Single-nucleotide polymorphism) จึงมีงานวิจัยที่พยายามหาวิธียีนบำบัด (gene therapy) เพื่อแก้ปัญหาที่เบส ๆ เดียวนั้น

Codocytes ในเลือดมนุษย์ (แต้มสีแบบ Giemsa stain) หรือบางครั้งรู้จักว่าเซลล์เป้ายิงปืนหรือหมวกเม็กซิกัน

การวินิจฉัย

major และ intermedia

การปวดท้องเพราะมีม้ามโตและม้ามตาย และการปวดท้องที่ท้องด้านบนขวาเนื่องจากนิ่วเป็นอาการสำคัญของโรค แต่ว่า การจะวินิจฉัยว่าเป็นทาลัสซีเมียจากอาการเช่นนี้เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ เนื่องจากโรคซับซ้อน หมอจะสังเกตเห็นอาการเช่นนี้เพียงว่าอาจสัมพันธ์กับโรค

ส่วนอาการต่อไปนี้สามารถชี้ความรุนแรงและลักษณะทางพันธุกรรม (phenotype) ของโรคได้คือ ซีด โตช้า การทานอาหารไม่พอ ม้ามโต ดีซ่าน/ผิวเหลือง ขากรรไกรบนโตเกิน (maxillary hyperplasia) การสบฟันผิดปกติ โรคนิ่วน้ำดี เสียงเต้นหัวใจผิดปกติ (murmur) ในช่วงบีบตัว (systolic) เมื่อมีพร้อมกับภาวะโลหิตจางแบบรุนแรง และจากอาการเหล่านี้ แพทย์สามารถสั่งตรวจเพื่อวินิจฉัยแยกโรคได้ รวมทั้งการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์, hemoglobin electrophoresis, การวัด transferrin, ferritin, และ iron-binding capacity ในเลือด, และการวัด urobilin และ urobilogen ในปัสสาวะ, การดูฟิล์มเลือด ซึ่งอาจแสดง codocyte (หรือ target cells) คือเลือดที่ดูเหมือนเป้ายิงปืนหรือหมวกเม็กซิกัน (ดูรูป), ระดับฮีมาโทคริต, และระดับบิลิรูบินในเลือด

trait

โดยมากคนจะพบ trait ทาลัสซีเมียโดยบังเอิญเมื่อตรวจเลือดโดยการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์แล้วพบว่ามีภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดเล็ก (microcytic) อย่างเบา ๆ ซึ่งอาจมีเหตุจากภาวะต่าง ๆ รวมทั้งการขาดธาตุเหล็ก, ทาลัสซีเมีย, ตะกั่วเป็นพิษ, sideroblastic anemia, หรือภาวะเลือดจางเหตุโรคเรื้อรังอื่น ๆ ปริมาตรของเม็ดเลือดแดงโดยเฉลี่ย (MCV), ความกว้างของการกระจายขนาดเม็ดเลือดแดง (RDW), และประวัติคนไข้สามารถกันเหตุบางอย่างเหล่านี้ออกไป คือ สำหรับทาลัสซีเมีย MCV ปกติจะน้อยกว่า 75 fl และสำหรับการขาดธาตุเหล็ก MCV ปกติจะไม่น้อยกว่า 80 fl ยกเว้นเมื่อฮีมาโทคริตน้อยกว่า 30% สำหรับเด็ก Mentzer index คือ อัตรา MCV/red blood cell count สามารถเป็นตัวจำแนก คือสำหรับการขาดธาตุเหล็ก อัตราปกติจะสูงกว่า 13 เทียบกับทาลัสซีเมียที่น้อยกว่า 13 ถ้าอยู่ที่ 13 นี่บ่งว่าไม่ชัดเจน

RDW อาจจำแนกการขาดธาตุเหล็กและ sideroblastic anemia ออกจากทาลัสซีเมีย คือ เกิน 90% ในบุคคลที่ขาดธาตุเหล็ก RDW จะมีค่าสูง แต่จะสูงเพียงในแค่ 50% ของคนที่มีทาลัสซีเมีย และสำหรับ sideroblastic anemia ค่านี้ก็จะสูงด้วย ดังนั้น ภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดเล็กที่มีค่า RDW ปกติ โดยมากจะเป็นเพราะทาลัสซีเมีย ส่วนบุคคลที่มี RDW สูงจะต้องตรวจสอบมากขึ้น

ค่าเลือดเปรียบเทียบระหว่างการขาดธาตุเหล็ก ทาลัสซีเมียแอลฟาและบีตา
ค่าวัดเลือด	การขาดธาตุเหล็ก	α-thalassemia	β-thalassemia
(ผิดปกติถ้า < 80 fl ในผู้ใหญ่)	ต่ำ	ต่ำ	ต่ำ
	สูง	ปกติ บางครั้งสูง	ปกติ
ferritin	ต่ำ	ปกติ	ปกติ
Mentzer index (สำหรับเด็ก) (MCV/red blood cell count)	>13	<13	<13
Hb electrophoresis	ปกติ หรือ HbA₂ อาจน้อย	HbA₂ มาก, HbA น้อย, HbF มาก	ผู้ใหญ่ (ปกติ)

ระดับ ferritin เป็นการตรวจที่ไวต่อภาวะโลหิตจางเหตุขาดธาตุเหล็กมากที่สุด ดังนั้นถ้าไม่มีการอักเสบ ระดับ ferritin ปกติโดยทั่วไปจะกันการขาดธาตุเหล็กออก ภาวะเลือดจางเหตุโรคเรื้อรังบ่อยที่สุดจะเป็นแบบเบา ๆ มีเม็ดเลือดขนาดปกติ (normocytic) และมีสีปกติ (normochromic)

ทาลัสซีเมียแบบบีตาจะมีระดับ HbA ที่ลดลงหรือหรือไม่มี มี HbA₂ สูงขึ้น และมี HbF สูงขึ้น แต่ว่าการมีระดับ HbA₂ ปกติไม่ได้กันทาลัสซีเมียแบบบีตาออกโดยเฉพาะถ้ามีการขาดธาตุเหล็กพร้อม ๆ กัน ซึ่งสามารถลด HbA₂ สู่ระดับปกติ ทาลัสซีเมียแบบแอลฟาโดยทั่วไปจะแสดง HbA และ HbA₂ ในระดับปกติ ถ้าเด็กทารกเกิดใหม่มีเฮโมโกลบินแบบ HbH หรือ Hb Bart เด็กจะมีทาลัสซีเมียแบบแอลฟา

การวิเคราะห์ดีเอ็นเอ

ทาลัสซีเมียแบบบีตาทุกระดับอาจมีเม็ดเลือดที่ผิดปกติ หมออาจสั่งการวิเคราะห์หลังการสืบประวัติครอบครัวได้ ซึ่งใช้เพื่อตรวจสอบการหลุดหาย (deletion) และการกลายพันธุ์ ในยีนที่เข้ารหัสการผลิตโปรตีนโกลบินแบบแอลฟาและบีตา การศึกษาในครอบครัวสามารถทำได้เพื่อตรวจสอบความเป็นพาหะและการกลายพันธุ์อื่น ๆ ที่อาจมีในสมาชิกครอบครัว แม้การตรวจดีเอ็นเอจะไม่ได้ทำเป็นปกติ แต่ก็สามารถช่วยวินิจฉัยโรคและกำหนดความเป็นพาหะได้ ในกรณีโดยมาก หมอที่รักษาจะใช้การวินิจฉัยอาการเกี่ยวกับภาวะโลหิตจาง คือ อ่อนเปลี้ย หายใจไม่พอ และการทนออกกำลังกายได้ไม่ดี การวิเคราะห์ทางกรรมพันธุ์อาจรวม High-performance liquid chromatography ถ้า electrophoresis เป็นไปไม่ได้

ม้ามที่ผ่าตัดออกจากเด็กทาลัสซีเมีย ใหญ่กว่าปกติ 15 เท่า

การรักษา

Beta thalassemia major

เด็กคนไข้อาจจะต้องถ่ายเลือดตลอดชีวิตและบริหารปัญหาอื่น ๆ รวมทั้งที่เกี่ยวกับม้าม การปลูกถ่ายไขกระดูก อาจสามารถรักษาเด็กบางรายได้ คนไข้ที่ถ่ายเลือดบ่อย ๆ อาจเสี่ยงต่อภาวะเหล็กเกิน (iron overload) ดังนั้น Iron chelation treatment (การรักษาไม่ให้เหล็กไปสะสมในอวัยวะต่าง ๆ โดยคีเลชัน) อาจจำเป็นเพื่อป้องกันความเสียหายต่ออวัยวะภายในต่าง ๆ ปัจจุบันความก้าวหน้าในการรักษานี้สามารถช่วยให้คนไข้ที่มี thalassemia major มีชีวิตอยู่ได้นานตราบเท่าที่สามารถเข้าถึงการรักษาที่สมควรได้ ยาที่ใช้ในกระบวนการคีเลชันรวมทั้ง deferoxamine และ deferiprone

สิ่งที่คนไข้บ่นมากที่สุดกับการใช้ยา deferoxamine (ซึ่งต้องฉีดเข้าใต้ผิวหนังเป็นเวลา 8-12 ชม. แต่ละวัน) ก็คือมันเจ็บและไม่สะดวก มียาทาน คือ deferasirox ที่อนุมัติให้ใช้ในบางประเทศในปี 2548 แล้ว ซึ่งช่วยให้ทำตามหมอสั่งได้ดีกว่าแต่ก็มีค่าใช้จ่ายสูงกว่า การปลูกถ่ายไขกระดูกเป็นวิธีรักษาหายขาดอย่างเดียว และควรใช้กับคนไข้ที่มี thalassemia major อาการรุนแรง การปลูกถ่ายจะช่วยกำจัดการต้องถ่ายเลือด ถ้าไม่มีผู้บริจาคที่สมควร ปัจจุบันมีวิธีการผสมเทียมเพื่อให้มีน้องช่วยชีวิต (savior sibling) ที่ไม่มีโรคและเข้ากันโดย human leukocyte antigen (HLA) กับพี่ผู้รับบริจาคได้

นักวิทยาศาสตร์ที่มหาวิทยาลัยแพทย์คอร์เนล ได้พัฒนาวิธียีนบำบัดที่อาจใช้รักษาทั้งโรคทาลัสซีเมียแบบบีตา และโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียวได้ เทคโนโลยีใช้การส่งพาหะไวรัส (lentiviral vector) ที่มีทั้งยีนโกลบินแบบเบตาของมนุษย์ และ ankyrin insulator เพื่อช่วยปรับปรุงการถอดและการแปลรหัสยีนเพื่อเพิ่มระดับการผลิตของโกลบินเบตา

Beta thalassemia intermedia

คนไข้อาจจำเป็นต้องได้การถ่ายเลือดเป็นระยะ ๆ แต่คนไข้ที่ต้องถ่ายเลือดจะเกิดภาวะเหล็กเกินได้ และต้องได้การรักษาแบบ chelation therapy เพื่อกำจัดธาตุเหล็กที่เกิน การสืบทางพันธุกรรมเป็นแบบ autosomal recessive (ผ่านลักษณะด้อยของออโตโซม) แต่ว่าก็มีการกลายพันธุ์แบบเด่น (dominant) และแบบ compound heterozygotes ที่รายงานด้วย การตรวจพันธุกรรม (Genetic counseling) และการตรวจวินิจฉัยทารกในครรภ์ (prenatal diagnosis) อาจจำเป็น

Beta thalassemia minor

บุคคลที่มี trait ทาลัสซีเมียไม่จำเป็นต้องรักษา ไม่ต้องสอดส่อง ปกติจะไม่ขาดธาตุเหล็ก การเสริมธาตุเหล็กจะไม่ช่วยภาวะเลือดจางของบุคคลนี้ และ ดังนั้น จึงไม่ควรทานธาตุเหล็กเสริมยกเว้นถ้าขาดธาตุเหล็ก

แม้คนที่มีภาวะระดับนี้ไม่จำเป็นต้องถ่ายเลือด แต่ก็ยังเสี่ยงต่อภาวะเหล็กเกิน (iron overload) โดยเฉพาะที่ตับ การเช็ค ferritin ที่บอกระดับเหล็กในเลือดสามารถบ่งชี้การรักษาอื่น ๆ ต่อไปได้ แม้ว่าจะไม่เสี่ยงชีวิต โรคอาจมีผลต่อคุณภาพชีวิตเนื่องจากภาวะโลหิตจาง คนมีภาวะในระดับนี้บ่อยครั้งมีโรค/อาการอื่น ๆ พร้อมกันไปด้วยเช่น โรคหืด และสามารถเป็นเหตุต่อภาวะเหล็กเกินในตับ โดยเฉพาะในบุคคลที่ตับคั่งไขมัน (non-alcoholic fatty liver disease) ซึ่งอาจนำไปสู่ผลที่รุนแรงขึ้น

วิทยาการระบาด

ทาลัสซีเมียแบบบีตาค่อนข้างชุกมากในคนแถบทะเลเมดิเตอร์เรเนียน และความสัมพันธ์กับเขตนี้เป็นเหตุของชื่อโรค คือ "thalassa" (θάλασσα) ซึ่งเป็นคำภาษากรีกหมายถึงทะเล และ haema (αἷμα) ซึ่งแปลว่าเลือด ในทวีปยุโรป แถบที่โรคชุกที่สุดอยู่ที่ฝั่งทะเลของประเทศกรีซและตุรกี เกาะใหญ่ต่าง ๆ ในเขตทะเลเมดิเตอร์เรเนียน (ยกเว้นหมู่เกาะแบลีแอริก) เช่น ซิซิลี ซาร์ดิเนีย คอร์ซิกา ไซปรัส มอลตา และครีต จะชุกเป็นพิเศษ คนเมดิเตอร์เรเนียน และคนที่อยู่ใกล้ ๆ เขตเมดิเตอร์เรเนียน มีความชุกของโรคสูงเช่นกัน รวมทั้งคนในเอเชียตะวันตกและแอฟริกาเหนือ ข้อมูลบ่งว่า 15% ของคนไซปรัสเชื้อสายกรีกและตุรกี เป็นพาหะของยีนทาลัสซีเมียแบบบีตา ในขณะที่ 10% เป็นพาหะของยีนทาลัสซีเมียแบบแอลฟา

5% ของประชากรโลกมีโปรตีน globin ที่ต่างไปจากปกติ แต่เพียงแค่ 1.7% มีทาลัสซีเมียแบบแอลฟาหรือบีตา ทั้งชายหญิงมีโรคเท่า ๆ กัน โดยมีอัตราที่ 4.4 ต่อเด็กที่เกิดโดยรอดชีวิต 10,000 คน แบบอัลฟาเกิดบ่อยที่สุดในคนแอฟริกาและคนเอเชียอาคเนย์ แบบเบตาเกิดบ่อยที่สุดในคนเขตเมดิเตอร์เรนียน คนแอฟริกา และคนเอเชียอาคเนย์ โดยมีความชุกของโรคในหมู่คนเหล่านี้ประมาณ 5-30%

เป็นการปรับตัวทางวิวัฒนาการ

การมีลักษณะสืบสายพันธุ์ (trait) เป็นทาลัสซีเมียอาจจะช่วยป้องกันมาลาเรีย ซึ่งเป็นโรคที่ชุกในเขตที่ลักษณะสืบสายพันธุ์เช่นนั้นมีอยู่อย่างสามัญ และดังนั้น การมีจึงให้ความได้เปรียบในการรอดชีวิตโดยเฉพาะกับพาหะ (ดังที่รู้จักกันว่าเป็น heterozygous advantage) ซึ่งช่วยให้การกลายพันธุ์เป็นลักษณะที่ไม่หมดสิ้น เพราะเหตุนี้ ทาลัสซีเมียแบบต่าง ๆ จึงคล้ายกับโรคทางพันธุกรรมอีกอย่างหนึ่งที่มีผลต่อเฮโมโกลบิน คือ โรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียว

ดูเพิ่ม

เชิงอรรถและอ้างอิง

Galanello, Renzo; Origa, Raffaella (2010-05-21). "Beta-thalassemia". Orphanet J Rare Dis. Orphanet Journal of Rare Diseases. 5: 11. doi:10.1186/1750-1172-5-11. PMC 2893117. PMID 20492708.
Goldman, Lee; Schafer, Andrew I. (2015-04-21). Goldman-Cecil Medicine: Expert Consult - Online. Elsevier Health Sciences. ISBN .
Muncie, Herbert L, Jr (MD); Campbell, James S (MD) (2009-08-15). "Alpha and Beta Thalassemia". Am Fam Physician. 80 (4).{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
Carton, James (2012-02-16). Oxford Handbook of Clinical Pathology. OUP Oxford. ISBN .
Perkin, Ronald M.; Newton, Dale A.; Swift, James D. (2008). Pediatric Hospital Medicine: Textbook of Inpatient Management. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Galanello, Renzo; Origa, Raffaella (2010-05-21). "Beta-thalassemia". Orphanet Journal of Rare Diseases. 5 (1): 11. doi:10.1186/1750-1172-5-11. ISSN 1750-1172. PMC 2893117. PMID 20492708.
"Beta thalassemia". Genetics Home Reference. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
Introduction to Pathology for the Physical Therapist Assistant. Jones & Bartlett Publishers. 2011. ISBN .
Anderson, Gregory J.; McLaren, Gordon D. (2012-01-16). Iron Physiology and Pathophysiology in Humans. Springer Science & Business Media. ISBN .
Barton, James C.; Edwards, Corwin Q.; Phatak, Pradyumna D.; Britton, Robert S.; Bacon, Bruce R. (2010-07-22). Handbook of Iron Overload Disorders. Cambridge University Press. ISBN .
McCance, Kathryn L.; Huether, Sue E. (2013-12-13). Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. Elsevier Health Sciences. ISBN .
Leonard, Debra G. B. (2007-11-25). Molecular Pathology in Clinical Practice. Springer Science & Business Media. ISBN .
Bowen, Juan M.; Mazzaferri, Ernest L. (2012-12-06). Contemporary Internal Medicine: Clinical Case Studies. Springer Science & Business Media. ISBN .
. Jaypee Brothers Publishers. 2006. ISBN . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-04-06. สืบค้นเมื่อ 2016-12-19.
Disorders, National Organization for Rare (2003). NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Barton, James C.; Edwards, Corwin Q. (2000-01-13). Hemochromatosis: Genetics, Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Cambridge University Press. ISBN .
Wilkins, Lippincott Williams & (2009). Professional Guide to Diseases. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Ward, Amanda J; Cooper, Thomas A (2009). "The pathobiology of splicing". The Journal of Pathology. 220 (2): 152–63. doi:10.1002/path.2649. PMC 2855871. PMID 19918805.
"the definition of dna". Dictionary.com. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
Okpala, Iheanyi (2008-04-15). Practical Management of Haemoglobinopathies. John Wiley & Sons. ISBN .
Vasudevan, D. M.; Sreekumari, S.; Vaidyanathan, Kannan (2011-11-01). Textbook of Biochemistry for Dental Students. JP Medical Ltd. ISBN .
Taeusch, H. William; Ballard, Roberta A.; Gleason, Christine A.; Avery, Mary Ellen (2005). Avery's Diseases of the Newborn. Elsevier Health Sciences. ISBN .
Beta Thalassemia: New Insights for the Healthcare Professional: 2013 Edition: ScholarlyBrief. ScholarlyEditions. 2013-07-22. ISBN .
"How Are Thalassemias Diagnosed? - NHLBI, NIH". www.nhlbi.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
"Target Cells". Imperial College of London Department of Medicine.
Orkin, Stuart H.; Nathan, David G.; Ginsburg, David; Look, A. Thomas; Fisher, David E.; Lux, Samuel (2009). Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood (7th ed.). Philadelphia: Saunders. ISBN . ^[]
"What Are the Signs and Symptoms of Thalassemias? - NHLBI, NIH". www.nhlbi.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
McKinney, Emily Slone; James, Susan R.; Murray, Sharon Smith; Nelson, Kristine; Ashwill, Jean (2014-04-17). Maternal-Child Nursing. Elsevier Health Sciences. ISBN .
Schrijver, Iris (2011-09-09). Diagnostic Molecular Pathology in Practice: A Case-Based Approach. Springer Science & Business Media. ISBN .
Muncie, Herbert L.; Campbell, James S. (2009). "Alpha and Beta Thalassemia". American Family Physician. 80 (4): 339–44. PMID 19678601.
Greer, John P.; Arber, Daniel A.; Glader, Bertil; List, Alan F.; Means, Robert T.; Paraskevas, Frixos; Rodgers, George M. (2013-08-29). Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Greer, John P.; Arber, Daniel A.; Glader, Bertil; List, Alan F.; Means, Robert T.; Paraskevas, Frixos; Rodgers, George M. (2013-08-29). Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Hydroxamic Acids: Advances in Research and Application: 2011 Edition: ScholarlyPaper. ScholarlyEditions. 2012-01-09. ISBN .
"NCBI - WWW Error Blocked Diagnostic". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
"Deferoxamine". livertox.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
Sabloff, Mitchell; Chandy, Mammen; Wang, Zhiwei; Logan, Brent R.; Ghavamzadeh, Ardeshir; Li, Chi-Kong; Irfan, Syed Mohammad; Bredeson, Christopher N.; Cowan, Morton J. (2011). "HLA-matched sibling bone marrow transplantation for β-thalassemia major". Blood. 117 (5): 1745–1750. doi:10.1182/blood-2010-09-306829. ISSN 0006-4971. PMC 3056598. PMID 21119108.
"Gene Therapy Shows Promise for Treating Beta-Thalassemia and Sickle Cell Disease". สืบค้นเมื่อ 2015-10-15.
Schwartz, M. William (2012). The 5 Minute Pediatric Consult. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Porwit, Anna; McCullough, Jeffrey; Erber, Wendy N. (2011-05-27). Blood and Bone Marrow Pathology. Elsevier Health Sciences. ISBN .
Torre, Dario M.; Lamb, Geoffrey C.; Ruiswyk, Jerome Van; Schapira, Ralph M. (2009). Kochar's Clinical Medicine for Students. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Brissot, Pierre; Cappellini, Maria Domenica (2014). "LIVER DISEASE". {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
. www.who.int. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2015-05-27. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.
Berg, Sheri; Bittner, Edward A. (2013-10-16). The MGH Review of Critical Care Medicine. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .
Haematology Made Easy. AuthorHouse. 2013-02-06. ISBN .
Abouelmagd, Ahmed; Ageely, Hussein M. (2013). Basic Genetics: A Primer Covering Molecular Composition of Genetic Material, Gene Expression and Genetic Engineering, and Mutations and Human Genetic. Universal-Publishers. ISBN .
Weatherall, David J. Lichtman, MA,; Kipps, TJ,; Seligsohn, U,; Kaushansky, K,; Prchal, JT (บ.ก.). . Williams Hematology (8 ed.). คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2013-11-04. สืบค้นเมื่อ 2016-12-19.{{}}: CS1 maint: extra punctuation ()

แหล่งข้อมูลอื่น

Cao, Antonio; Galanello, Renzo (2010). "Beta-Thalassemia". ใน Pagon, Roberta A; Bird, Thomas D; Dolan, Cynthia R; Stephens, Karen; Adam, Margaret P (บ.ก.). . PMID 20301599.
Bahal, Raman; McNeer, Nicole Ali; Quijano, Elias; Liu, Yanfeng; Sulkowski, Parker; Turchick, Audrey; Lu, Yi-Chien; Bhunia, Dinesh C.; Manna, Arunava; Greiner, Dale L.; Brehm, Michael A.; Cheng, Christopher J.; López-Giráldez, Francesc; Ricciardi, Adele; Beloor, Jagadish; Krause, Diane S.; Kumar, Priti; Gallagher, Patrick G.; Braddock, Demetrios T.; Saltzman, W. Mark; Ly, Danith H.; Glazer, Peter M. (2016-10-26). "In vivo correction of anaemia in β-thalassemic mice by γPNA-mediated gene editing with nanoparticle delivery". Nature Communications (ภาษาอังกฤษ). 7. doi:10.1038/ncomms13304. ISSN 2041-1723. สืบค้นเมื่อ 2016-10-26.

[PMC2893117-1] Galanello, Renzo; Origa, Raffaella (2010-05-21). "Beta-thalassemia". Orphanet J Rare Dis. Orphanet Journal of Rare Diseases. 5: 11. doi:10.1186/1750-1172-5-11. PMC 2893117. PMID 20492708.

[Goldman2015-2] Goldman, Lee; Schafer, Andrew I. (2015-04-21). Goldman-Cecil Medicine: Expert Consult - Online. Elsevier Health Sciences. ISBN .

[AFP2009-3] Muncie, Herbert L, Jr (MD); Campbell, James S (MD) (2009-08-15). "Alpha and Beta Thalassemia". Am Fam Physician. 80 (4).{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()

[Carton2012-4] Carton, James (2012-02-16). Oxford Handbook of Clinical Pathology. OUP Oxford. ISBN .

[Perkin2008-5] Perkin, Ronald M.; Newton, Dale A.; Swift, James D. (2008). Pediatric Hospital Medicine: Textbook of Inpatient Management. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[6] Galanello, Renzo; Origa, Raffaella (2010-05-21). "Beta-thalassemia". Orphanet Journal of Rare Diseases. 5 (1): 11. doi:10.1186/1750-1172-5-11. ISSN 1750-1172. PMC 2893117. PMID 20492708.

[7] "Beta thalassemia". Genetics Home Reference. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[8] Introduction to Pathology for the Physical Therapist Assistant. Jones & Bartlett Publishers. 2011. ISBN .

[9] Anderson, Gregory J.; McLaren, Gordon D. (2012-01-16). Iron Physiology and Pathophysiology in Humans. Springer Science & Business Media. ISBN .

[10] Barton, James C.; Edwards, Corwin Q.; Phatak, Pradyumna D.; Britton, Robert S.; Bacon, Bruce R. (2010-07-22). Handbook of Iron Overload Disorders. Cambridge University Press. ISBN .

[11] McCance, Kathryn L.; Huether, Sue E. (2013-12-13). Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. Elsevier Health Sciences. ISBN .

[12] Leonard, Debra G. B. (2007-11-25). Molecular Pathology in Clinical Practice. Springer Science & Business Media. ISBN .

[13] Bowen, Juan M.; Mazzaferri, Ernest L. (2012-12-06). Contemporary Internal Medicine: Clinical Case Studies. Springer Science & Business Media. ISBN .

[14] . Jaypee Brothers Publishers. 2006. ISBN . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-04-06. สืบค้นเมื่อ 2016-12-19.

[15] Disorders, National Organization for Rare (2003). NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[16] Barton, James C.; Edwards, Corwin Q. (2000-01-13). Hemochromatosis: Genetics, Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Cambridge University Press. ISBN .

[17] Wilkins, Lippincott Williams & (2009). Professional Guide to Diseases. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[Ward+Cooper2010-18] Ward, Amanda J; Cooper, Thomas A (2009). "The pathobiology of splicing". The Journal of Pathology. 220 (2): 152–63. doi:10.1002/path.2649. PMC 2855871. PMID 19918805.

[19] "the definition of dna". Dictionary.com. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[20] Okpala, Iheanyi (2008-04-15). Practical Management of Haemoglobinopathies. John Wiley & Sons. ISBN .

[21] Vasudevan, D. M.; Sreekumari, S.; Vaidyanathan, Kannan (2011-11-01). Textbook of Biochemistry for Dental Students. JP Medical Ltd. ISBN .

[22] Taeusch, H. William; Ballard, Roberta A.; Gleason, Christine A.; Avery, Mary Ellen (2005). Avery's Diseases of the Newborn. Elsevier Health Sciences. ISBN .

[23] Beta Thalassemia: New Insights for the Healthcare Professional: 2013 Edition: ScholarlyBrief. ScholarlyEditions. 2013-07-22. ISBN .

[24] "How Are Thalassemias Diagnosed? - NHLBI, NIH". www.nhlbi.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[25] "Target Cells". Imperial College of London Department of Medicine.

[orkin-26] Orkin, Stuart H.; Nathan, David G.; Ginsburg, David; Look, A. Thomas; Fisher, David E.; Lux, Samuel (2009). Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood (7th ed.). Philadelphia: Saunders. ISBN . ^[]

[27] "What Are the Signs and Symptoms of Thalassemias? - NHLBI, NIH". www.nhlbi.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[28] McKinney, Emily Slone; James, Susan R.; Murray, Sharon Smith; Nelson, Kristine; Ashwill, Jean (2014-04-17). Maternal-Child Nursing. Elsevier Health Sciences. ISBN .

[29] Schrijver, Iris (2011-09-09). Diagnostic Molecular Pathology in Practice: A Case-Based Approach. Springer Science & Business Media. ISBN .

[pmid19678601-30] Muncie, Herbert L.; Campbell, James S. (2009). "Alpha and Beta Thalassemia". American Family Physician. 80 (4): 339–44. PMID 19678601.

[31] Greer, John P.; Arber, Daniel A.; Glader, Bertil; List, Alan F.; Means, Robert T.; Paraskevas, Frixos; Rodgers, George M. (2013-08-29). Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[32] Greer, John P.; Arber, Daniel A.; Glader, Bertil; List, Alan F.; Means, Robert T.; Paraskevas, Frixos; Rodgers, George M. (2013-08-29). Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[33] Hydroxamic Acids: Advances in Research and Application: 2011 Edition: ScholarlyPaper. ScholarlyEditions. 2012-01-09. ISBN .

[34] "NCBI - WWW Error Blocked Diagnostic". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[35] "Deferoxamine". livertox.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[36] Sabloff, Mitchell; Chandy, Mammen; Wang, Zhiwei; Logan, Brent R.; Ghavamzadeh, Ardeshir; Li, Chi-Kong; Irfan, Syed Mohammad; Bredeson, Christopher N.; Cowan, Morton J. (2011). "HLA-matched sibling bone marrow transplantation for β-thalassemia major". Blood. 117 (5): 1745–1750. doi:10.1182/blood-2010-09-306829. ISSN 0006-4971. PMC 3056598. PMID 21119108.

[37] "Gene Therapy Shows Promise for Treating Beta-Thalassemia and Sickle Cell Disease". สืบค้นเมื่อ 2015-10-15.

[38] Schwartz, M. William (2012). The 5 Minute Pediatric Consult. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[39] Porwit, Anna; McCullough, Jeffrey; Erber, Wendy N. (2011-05-27). Blood and Bone Marrow Pathology. Elsevier Health Sciences. ISBN .

[40] Torre, Dario M.; Lamb, Geoffrey C.; Ruiswyk, Jerome Van; Schapira, Ralph M. (2009). Kochar's Clinical Medicine for Students. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[41] Brissot, Pierre; Cappellini, Maria Domenica (2014). "LIVER DISEASE". {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))

[42] . www.who.int. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2015-05-27. สืบค้นเมื่อ 2015-05-26.

[43] Berg, Sheri; Bittner, Edward A. (2013-10-16). The MGH Review of Critical Care Medicine. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .

[44] Haematology Made Easy. AuthorHouse. 2013-02-06. ISBN .

[45] Abouelmagd, Ahmed; Ageely, Hussein M. (2013). Basic Genetics: A Primer Covering Molecular Composition of Genetic Material, Gene Expression and Genetic Engineering, and Mutations and Human Genetic. Universal-Publishers. ISBN .

[46] Weatherall, David J. Lichtman, MA,; Kipps, TJ,; Seligsohn, U,; Kaushansky, K,; Prchal, JT (บ.ก.). . Williams Hematology (8 ed.). คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2013-11-04. สืบค้นเมื่อ 2016-12-19.{{}}: CS1 maint: extra punctuation ()