กรดบงเกรก

กรดบงเกรก (bongkrek acid หรือเรียกอีกอย่างว่า กรดบงเกรกิก (bongkrekic acid)) เป็นสารพิษต่อกลไกการหายใจระดับเซลล์ ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ที่เกิดในหรือข้าวโพดที่ปนเปื้อนด้วยแบคทีเรีย เป็นไม่อิ่มตัวสูง ที่มีความเป็นพิษสูง ทนความร้อนได้ ไม่มีสี ไม่มีกลิ่น ซึ่งไปยับยั้งเอนไซม์ (ADP/ATP translocase หรือ mitochondrial ADP/ATP carrier) ทำให้เกิดการขัดขวางไม่ให้เอทีพีออกจากไมโตคอนเดรียเพื่อให้พลังงานแก่กระบวนการเมแทบอลิซึมในส่วนที่เหลือของเซลล์ เมื่อบริโภคอาหารที่มีการปนเปื้อนกรดบงเกรก พิษจะมุ่งเป้าไปที่ตับ สมอง และไตเป็นหลัก โดยจะมีอาการต่าง ๆ เช่น อาเจียน ท้องร่วง ปัสสาวะไม่ออก ปวดท้อง และเหงื่อออกมากผิดปกติ การระบาดส่วนใหญ่พบในประเทศอินโดนีเซียและจีนซึ่งมีการบริโภคมะพร้าวหมักและอาหารที่ทำจากข้าวโพด

กรดบงเกรก

ชื่อ
(2E,4Z,6R,8Z,10E,14E,17S,18E,20Z)-20-(Carboxymethyl)-6-methoxy-2,5,17-trimethyldocosa-2,4,8,10,14,18,20-heptaenedioic acid
ชื่ออื่น กรดบงเกรกิก (Bongkrekic acid, Bongkrekik acid)
เลขทะเบียน
เลขทะเบียน CAS	11076-19-0^Y
3D model ()	รูปภาพแบบโต้ตอบ รูปภาพแบบโต้ตอบ
	CHEBI:77742^N
เคมสไปเดอร์	4938689 (2E,4E,8E,10E,14E,18E,20E)^Y 4529223 (2E,4Z,8Z,10E,14E,18E,20Z)^Y 23764 (6R,17S)^Y 2329 ()^Y
MeSH	Bongkrekic+acid
ผับเคม CID	25463 (6R,17S) 2423 ()
	L7V4I673D2^Y
(EPA)	DTXSID00894840
InChI=1S/C28H38O7/c1-21(15-18-24(19-26(29)30)20-27(31)32)13-11-9-7-5-6-8-10-12-14-25(35-4)22(2)16-17-23(3)28(33)34/h6,8-12,15-19,21,25H,5,7,13-14,20H2,1-4H3,(H,29,30)(H,31,32)(H,33,34)^N Key: SHCXABJSXUACKU-UHFFFAOYSA-N^N InChI=1/C28H38O7/c1-21(15-18-24(19-26(29)30)20-27(31)32)13-11-9-7-5-6-8-10-12-14-25(35-4)22(2)16-17-23(3)28(33)34/h6,8-12,15-19,21,25H,5,7,13-14,20H2,1-4H3,(H,29,30)(H,31,32)(H,33,34)/b8-6+,11-9+,12-10-,18-15+,22-16-,23-17+,24-19+/t21-,25+/m0/s1 Key: SHCXABJSXUACKU-WUTQZGRKBG InChI=1S/C28H38O7/c1-21(15-18-24(19-26(29)30)20-27(31)32)13-11-9-7-5-6-8-10-12-14-25(35-4)22(2)16-17-23(3)28(33)34/h6,8-12,15-19,21,25H,5,7,13-14,20H2,1-4H3,(H,29,30)(H,31,32)(H,33,34)/b8-6+,11-9+,12-10-,18-15+,22-16-,23-17+,24-19+/t21-,25+/m0/s1 Key: SHCXABJSXUACKU-WUTQZGRKSA-N
COC(CC=CC=CCCC=CCC(C)C=CC(CC(O)=O)=CC(O)=O)C(C)=CC=C(C)C(O)=O O=C(O)\C(=C\C=C(\C)[C@H](OC)C/C=C\C=C\CC/C=C/C[C@@H](/C=C/C(=C\C(=O)O)CC(=O)O)C)C
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C28H38O7
มวลโมเลกุล	486.605 g·mol^−1
ลักษณะทางกายภาพ	Odorless and colorless
จุดหลอมเหลว	50 ถึง 60 องศาเซลเซียส (122 ถึง 140 องศาฟาเรนไฮต์; 323 ถึง 333 เคลวิน)
หากมิได้ระบุเป็นอื่น ข้อมูลข้างต้นนี้คือข้อมูลสาร ณ ภาวะมาตรฐานที่ 25 °C, 100 kPa อ้างอิงกล่องข้อมูล

ประวัติและการค้นพบ

พ.ศ. 2438 เกิดการระบาดของภาวะอาหารเป็นพิษบนเกาะชวา ประเทศอินโดนีเซีย การระบาดเกิดจากการบริโภคอาหารพื้นเมืองของอินโดนีเซียที่เรียกว่า (tempe bongkrek) ซึ่งในช่วงเวลานั้นเต็มเปบงเกร็กเป็นแหล่งโปรตีนหลักในชวาเนื่องจากมีราคาไม่แพง เต็มเปบงเกร็กทำจากเนื้อมะพร้าวที่เป็นผลพลอยได้ของการสกัดกะทินำมารวมเป็นก้อนแล้วหมักด้วยเชื้อรา Rhizopus oligosporus การระบาดครั้งแรกของพิษจากเต็มเปบงเกร็กได้รับการบันทึกโดยนักวิจัยชาวดัตช์ในปี พ.ศ. 2438 อย่างไรก็ตามไม่มีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อค้นหาสาเหตุของพิษ ต่อมาในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1930 อินโดนีเซียประสบภาวะเศรษฐกิจตกต่ำในสภาพเช่นนี้ทำให้ประชาชนบางส่วนทำเต็มเปบงเกร็กเอง แทนที่จะซื้อโดยตรงจากผู้ผลิตที่ผ่านการฝึกอบรมมาอย่างดี ส่งผลให้พิษเกิดขึ้นบ่อยครั้งถึงปีละ 10 ถึง 12 ครั้ง เว กา แมร์เตินส์ (Willem Karel Mertens) และ อา เค ฟัน เฟน (Andre Gerard van Veen) นักวิทยาศาสตร์ชาวดัตช์จาก (Lembaga Eijkman) แห่งจาการ์ตา เริ่มค้นหาสาเหตุของพิษดังกล่าวในช่วงต้นคริสต์ทศวรรษ 1930 พวกเขาระบุแหล่งที่มาของพิษได้สำเร็จว่าเป็นแบคทีเรียที่ชื่อว่า Pseudomonas cocovenenans แบคทีเรียชนิดนี้ซึ่งมีชื่อเรียกอีกอย่างว่า Burkholderia cocovenenans ทำให้เกิดการสังเคราะห์สารพิษที่เรียกว่ากรดบงเกรก แบคทีเรีย B. cocovenenans มักพบในพืชและในดินซึ่งสามารถถูกดูดซึมโดยมะพร้าวและข้าวโพด นำไปสู่การสังเคราะห์กรดบงเกรกในระหว่างการหมักอาหารดังกล่าว ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2518 เป็นต้นมา การบริโภคเต็มเปบงเกร็กที่ปนเปื้อนได้ก่อให้เกิดภาวะพิษจากกรดบงเกรกมากกว่า 3,000 ราย อัตราการเสียชีวิตที่รายงานโดยรวมในอินโดนีเซียเพิ่มเป็นร้อยละ 60 การผลิตเต็มเปบงเกร็กจึงถูกสั่งห้ามมาตั้งแต่ปี พ.ศ. 2531 เนื่องจากสถานการณ์ที่รุนแรง

การสังเคราะห์

มีความพยายามหลายครั้งในการสังเคราะห์กรดบงเกรกโดยใช้จำนวนชิ้นส่วนที่แตกต่างกัน นับตั้งแต่การสังเคราะห์กรดทั้งหมดเป็นครั้งแรกโดย (Elias James Corey) ในปี พ.ศ. 2527 ความพยายามพิเศษหนึ่งในการสังเคราะห์กรดบงเกรกเกิดขึ้นโดย (Shindo's group) จากมหาวิทยาลัยคีวชูในปี พ.ศ. 2552 ซึ่งแตกต่างจากความพยายามอื่น ๆ อย่างเช่น ความพยายามโดย (Lev's group) โดยกลุ่มวิจัยชินโดได้ใช้ชิ้นส่วนสามชิ้นในการสังเคราะห์กรดบงเกรก

ผังโดยรวมของการสังเคราะห์กรดบงเกรกโดยกลุ่มชินโด ในปี พ.ศ. 2552

ชิ้นส่วนที่ 1, 2 และ 3 ได้รับการสังเคราะห์แยกกันในห้องปฏิบัติการ หลังจากการสังเคราะห์แต่ละชิ้นส่วนที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์กรดบงเกรกแล้ว ขั้นตอนแรกชิ้นส่วนที่ 2 และ 3 จะถูกเชื่อมต่อเข้าด้วยกันผ่านปฏิกริยา (Julia olefination) ที่มี (KHMDS) ได้สารตัวกลางที่เป็นผลลัพธ์ซึ่งเรียกโดยย่อว่า A ในผังด้านล่าง จากนั้นถูกเชื่อมต่อกับชิ้นส่วน 1 ผ่านปฏิกิริยาซูซูกิ (Suzuki coupling) หลังจากสร้างสารตัวกลาง B แล้ว ในที่สุดกรดบงเกรกก็ถูกสังเคราะห์โดยการปรับปรุงด้วยปฏิกริยากับเมทานอล (แอลกอฮอล์ปฐมภูมิ) โดยผ่าน (Jones reagent) และการกำจัดหมู่ป้องกันกรดของ การสังเคราะห์กรดบงเกรกครั้งแรกโดย อี.เจ. คอรีย์ ต้องใช้ถึง 32 ขั้นตอน กลุ่มวิจัยชินโดประสบความสำเร็จในการลดขั้นตอนลงเหลือ 18 ขั้นตอนโดยการใช้จูเลียโอเลฟิเนชันและอย่างมีประสิทธิภาพ พร้อมกับได้ผลผลิตที่สูงกว่าร้อยละ 6.4

การสังเคราะห์กรดบงเกรกโดยกลุ่มชินโด พ.ศ. 2552

กลไกการเกิดปฏิกริยา

โปรตีน (Adenine nucleotide translocator) หรือเรียกโดยย่อว่าเอเอ็นที (ANT) จะให้เอทีพีจากไมโตคอนเดรียไปยังไซโตซอลในกลไกการแลกเปลี่ยนเอดีพีในไซโตซอล (cytosolic ADP) วิธีการทำงานของกรดบงเกรกคือการขัดขวางกระบวนการขนส่งเอดีพีในไซโตซอลในเยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรียโดยการยับยั้งโปรตีนเอเอ็นที สิ่งที่น่าสนใจก็คือเอเอ็นทีสร้างช่องเปิดที่เยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรีย (mitochondrial permeability transition pore) หรือที่เรียกว่า (MPTP) กรดบงเกรกสามารถซึมผ่านเยื่อนี้และจับกับพื้นผิวของเอเอ็นที เพื่อยับยั้งการเคลื่อนย้ายของเอเอ็นที เมื่อกรดบงเกรกจับกับพื้นผิวของเอเอ็นที กรดจะสร้างพันธะไฮโดรเจนกับโปรตีนส่วนที่เหลือของเอเอ็นที ปฏิกิริยาระหว่างพันธะไฮโดรเจนส่วนใหญ่เกิดขึ้นจากออกซิเจนจากชิ้นส่วนกรดคาร์บอกซิลิกของกรดบงเกรก ส่วนที่โดดเด่นที่สุดในอันตรกิริยาพันธะไฮโดรเจนมาจากอันตรกิริยากับสายโซ่ด้านข้าง Arg-197 ส่วนที่โดดเด่นอีกส่วนหนึ่งในการจับของกรดบงเกรกกับโปรตีนเอเอ็นทีคือปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิตระหว่างกรดกับหมู่อะมิโน Lys-30 ของเอเอ็นที ผลที่ตามมาคือปฏิกิริยาระหว่างพันธะไฮโดรเจนและ (โปรตีนและ) ทำให้กรดบงเกรกอยู่ที่จุดกลางของส่วนออกฤทธิ์ของเอเอ็นที ซึ่งไปยับยั้งการทำงานของเอนไซม์

การสังเคราะห์เอทีพีในไมโตคอนเดรียจำเป็นต้องมีการขนส่งเอดีพีจากไซโตซอลไปยังเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียผ่านโปรตีนเอเอ็นที ซึ่งหมายความว่าเอทีพีมีบทบาทสำคัญในการให้พลังงานแก่เซลล์ตั้งแต่แรก การแลกเปลี่ยน เอดีพี/เอทีพี ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงระหว่างสถานะโครงสร้างที่แตกต่างกันสองสถานะของเอเอ็นที: สถานะไซโตซิลิก (c-state) และสถานะเมทริกซ์ (m-state) ในสถานะ c ตำแหน่งแอคทีฟของเอเอ็นทีหันไปทางไซโตซอล โดยที่มันจะดึงดูดเอดีพีในไซโตซอล และในสถานะ m ตำแหน่งแอคทีฟของเอเอ็นทีหันไปทางเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรีย ซึ่งสามารถปล่อยเอดีพีจากไซโตซอล และดึงดูดเอทีพีที่สังเคราะห์ขึ้น ปฏิกิริยาระหว่างกรดบงเกรกกับเอเอ็นทีทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเอเอ็นที กรดบงเกรกล็อกให้เอเอ็นทีอยู่ในสถานะ m โครงสร้างของ กรดบงเกรก-เอเอ็นที แสดงให้เห็นว่ามีโปรตีนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ชนิดเกลียวอัลฟา (transmembrane alpha helices) 6 อันปกคลุมบริเวณเกิดปฏิกริยาของเอเอ็นที เพื่อป้องกันการจับกันของนิวคลีโอไทด์ของ ซึ่งหมายความว่าเอเอ็นทีไม่สามารถรับเอดีพีจากไซโตซอลได้ ส่งผลให้ไม่สามารถสังเคราะห์เอทีพีได้ในที่สุด

อาการจากพิษและการรักษา

หลังจากการบริโภคอาหารที่ทำจากข้าวโพดหรือมะพร้าวที่ปนเปื้อนกรดบงเกรก คาดว่าระยะเวลาแฝงจะอยู่ระหว่าง 1 ถึง 10 ชั่วโมง อาการพิษจากกรดบงเกรกเหมือนกับสารพิษต่อไมโตคอนเดรียอื่น ๆ อาการทั่วไปของพิษจากกรดบงเกรก ได้แก่ เวียนศีรษะ ง่วงซึม เหงื่อออกมาก ใจสั่น ปวดท้อง อาเจียน ท้องร่วง ถ่ายเป็นเลือด ปัสสาวะเป็นเลือด และปัสสาวะไม่ออก การเสียชีวิตมักเกิดขึ้นหลังจาก 1 ถึง 20 ชั่วโมงหลังเริ่มมีอาการพิษจากกรดบงเกรก อาการที่พบบ่อยอีกประการหนึ่งของพิษกรดบงเกรกคือปวดแขนขา ในรายงานกรณีพิษจากกรดบงเกรกครั้งแรกในแอฟริกา มีรายงานว่าผู้คน 12 จาก 17 คนมีอาการปวดแขนขาเป็นอาการหลักอย่างหนึ่ง ปริมาณอันตรายถึงชีวิตสำหรับมนุษย์อาจต่ำเพียง 1 ถึง 1.5 มิลลิกรัม และอีกแหล่งข้อมูลยังระบุด้วยว่า LD50 ทางปากคือ 3.16 มิลลิกรัม ต่อน้ำหนักตัวเป็นกิโลกรัม

เนื่องจากขาดการศึกษาเกี่ยวกับของกรดบงเกรก จึงไม่มีการรักษาหรือยาแก้พิษเฉพาะสำหรับกรดบงเกรก วิธีปฏิบัติที่ใช้โดยทั่วไปในการรักษาพิษจากกรดบงเกรกคือการกำจัดสารพิษที่ไม่ถูกดูดซึมโดยโปรตีนอะดีนีนนิวคลีโอไทด์ทรานส์โลเคส (ANT) และให้การรักษาที่จำเพาะต่ออาการที่ผู้ป่วยเป็นอยู่ เนื่องจากขาดการรักษาเฉพาะและยาแก้พิษ ช่วงเวลาจึงเป็นปัจจัยที่สำคัญอย่างยิ่งในการฟื้นกลับจากผลกระทบทางสรีรวิทยาที่รุนแรง

อ้างอิง

1. Garcia, R. A.; Hotchkiss, J. H.; Steinkraus, K. H. (1999). "The Effect of Lipids on Bongkrekic (Bongkrek) Acid Toxin Production by Burkholderia cocovenenans in Coconut Media". Food Additives and Contaminants. 16 (2): 63–69. doi:10.1080/026520399284217. PMID 10435074.
2. Henderson, P. J. F.; Lardy, H. A. (1970). "Bongkrekic Acid: An Inhibitor of Adenine Nucleotide Translocase of Mitochondria" (PDF). . 245 (6): 1319–1326. doi:10.1016/S0021-9258(18)63238-7. PMID 4245638. เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-10-31. สืบค้นเมื่อ 2013-01-20.
3. De Bruijn, J.; Frost, D. J.; Nugteren, D. H.; Gaudemer, A.; Lijmbach, G. W. M.; Cox, H. C.; Berends, W. (1973). "Structure of Bongkrekic Acid". . 29 (11): 1541–1547. doi:10.1016/S0040-4020(01)83395-0.
4. Anwar, Mehruba; Kasper, Amelia; Steck, Alaina R.; Schier, Joshua G. (มิถุนายน 2017). "Bongkrekic Acid—a Review of a Lesser-Known Mitochondrial Toxin". Journal of Medical Toxicology. 13 (2): 173–179. doi:10.1007/s13181-016-0577-1. ISSN 1556-9039. PMC 5440313. PMID 28105575.
5. Toxicants Occurring Naturally in Foods. National Academy of Sciences. 1973. p. 472. ISBN .
6. Riyanto, Rifqi Ahmad (2019). "A Short Review of Bongkrek Acid In Food Safety Perspective" (PDF). Food ScienTech Journal. 1 (2): 65–68. doi:10.33512/fsj.vli2.6427. ISSN 2685-4279. สืบค้นเมื่อ 29 เมษายน 2023.
7. Corey, E. J.; Tramontano, Alfonso (มกราคม 1984). "Total synthesis of bongkrekic acid". Journal of the American Chemical Society. 106 (2): 462–463. doi:10.1021/ja00314a056.
8. Francais, Antoine; Leyva, Antonio; Etxebarria-Jardi, Gorka; Ley, Steven V. (15 มกราคม 2010). "Total Synthesis of the Anti-Apoptotic Agents Iso- and Bongkrekic Acids". Organic Letters. 12 (2): 340–343. doi:10.1021/ol902676t.
9. Sato, Yukiko; Aso, Yoshifumi; Shindo, Mitsuru (กรกฎาคม 2009). "Efficient synthesis of bongkrekic acid. Three-component convergent strategy". Tetrahedron Letters. 50 (28): 4164–4166. doi:10.1016/j.tetlet.2009.04.129.
10. Li, Hongmei; Liang, Zhen; Li, Ying; Wen, Jiazhen; Zhang, Rong (กุมภาพันธ์ 2023). "Molecular docking and molecular dynamics simulation study on the toxicity mechanism of bongkrekic acid". Toxicon. 223: 107021. doi:10.1016/j.toxicon.2023.107021.
11. Temkin, Vladislav; Huang, Qiquan; Liu, Hongtao; Osada, Hiroyuki; Pope, Richard M. (1 มีนาคม 2006). "Inhibition of ADP/ATP Exchange in Receptor-Interacting Protein-Mediated Necrosis". Molecular and Cellular Biology. 26 (6): 2215–2225. doi:10.1128/MCB.26.6.2215-2225.2006. PMC 1430284.
12. Huang, Qingyu; Wu, Zhentian (2021). "Safe Eating of Fermented Corn and Coconut Food: Mechanism, Clinical Manifestations and Inhibition of Food Poisoning Involved in Bongkrekic Acid". E3S Web of Conferences. 267: 02075. doi:10.1051/e3sconf/202126702075.
13. Yuan, Yuan; Gao, Rui; Liang, Qiang; Song, Li; Huang, Jun; Lang, Nan; Zhou, Jing (18 ธันวาคม 2020). "A Foodborne Bongkrekic Acid Poisoning Incident — Heilongjiang Province, 2020". China CDC Weekly. 2 (51): 975–978. doi:10.46234/ccdcw2020.264. PMC 8393157.