G-protein coupled receptor

หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน (อังกฤษ: G protein-coupled receptors ตัวย่อ GPCRs) ที่มีชื่ออื่น ๆ อีกว่า seven-(pass)-transmembrane domain receptors, 7TM receptors, heptahelical receptors, serpentine receptor, และ G protein-linked receptors (GPLR), เป็นกลุ่ม (family) โปรตีนหน่วยรับ (receptor) กลุ่มใหญ่ ที่ตรวจจับโมเลกุลนอกเซลล์ แล้วจุดชนวนวิถีการถ่ายโอนสัญญาณ (signal transduction) ภายในเซลล์ ซึ่งในที่สุดมีผลเป็นการตอบสนองของเซลล์ เป็นหน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน (G protein) ที่เรียกว่า seven-transmembrane receptor เพราะมีโครงสร้างที่ข้ามผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ถึง 7 ครั้ง

GPCR
หน่วยรับคือ beta-2 adrenergic receptor ของมนุษย์เมื่อรวมเป็นคอมเพล็กซ์กับยา carazolol ซึ่งมีฤทธิ์เป็น β-adrenergic receptor partial inverse agonist
ป้ายระบุ
สัญลักษณ์	7tm_1
	PF00001
	IPR000276
	PDOC00210
	9.A.14
	6
	1gzm
โครงสร้างโปรตีนที่มี: structures RCSB PDB; PDBe; PDBj structure summary

โครงสร้างแบบ α-helix โดยมีโดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ 7 โดเมนของ G protein-coupled receptor

GPCRs จะพบแต่ในยูแคริโอตรวมทั้งยีสต์, choanoflagellate, และสัตว์ ลิแกนด์ที่จับและเริ่มการทำงานของหน่วยรับเช่นนี้รวมทั้งสารประกอบไวแสง กลิ่น ฟีโรโมน ฮอร์โมน และสารสื่อประสาท โดยมีขนาดต่าง ๆ เริ่มตั้งแต่โมเลกุลเล็ก ๆ จนถึงเพปไทด์และโปรตีนขนาดใหญ่ GPCRs มีบทบาทในโรคหลายอย่าง และเป็นเป้าหมายการออกฤทธิ์ของยาปัจจุบันประมาณ 34%

มีวิถีการถ่ายโอนสัญญาณสองอย่างเกี่ยวกับ GPCRs คือ

• cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signal pathway
• phosphatidylinositol signal pathway

เมื่อลิแกนด์จับกับ GPCR ก็จะทำให้หน่วยรับเปลี่ยนโครงรูปแบบ conformational change ซึ่งทำให้มีฤทธิ์เป็น guanine nucleotide exchange factor (GEF) แล้วสามารถเริ่มการทำงานของจีโปรตีน โดยแลกเปลี่ยน guanosine diphosphate (GDP) ที่ยึดกับจีโปรตีนกับ guanosine triphosphate (GTP) หน่วยย่อยแอลฟา (α subunit) ของจีโปรตีนบวกกับ GTP ที่ได้มาใหม่ ก็จะสามารถแยกตัวออกจากหน่วยย่อยบีตาและแกมมาแล้วออกฤทธิ์ต่อโปรตีนส่งสัญญาณภายในเซลล์อื่น ๆ หรือออกฤทธิ์โดยตรงต่อโปรตีนทำหน้าที่ (functional protein) ขึ้นอยู่กับชนิดของหน่วยย่อยแอลฟา (G_αs, G_αi/o, G_αq/11, G_α12/13)^: 1160

ประวัติและความสำคัญ

รางวัลโนเบลสาขาเคมีปี 2012 ได้ให้กับงาน (ของ Brian Kobilka และ Robert Lefkowitz) ที่ "สำคัญต่อการเข้าใจว่า หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีนทำงานอย่างไร" มีรางวัลโนเบลอย่างน้อย 7 รางวัลอื่น ๆ ที่ให้เกี่ยวกับการส่งสัญญาณที่อำนวยโดยจีโปรตีน^[] โดยปี 2012 ยาที่ขายดีที่สุดในโลก 2 ชนิดจาก 10 ชนิดแรก คือ Fluticasone/salmeterol และ Abilify ออกฤทธิ์ที่หน่วยรับซึ่งจับคู่กับจีโปรตีน

หมวดหมู่

การจัดหมวดหมู่ของ GPCRs Class A (Rhodopsin-like), Class B (Secretin-like), Class C (Glutamate Receptor-like), Others (Adhesion (33), Frizzled (11), Taste type-2 (25), unclassified (23)).

ขนาดหมู่ใหญ่ (superfamily) ของ GPCR ยังไม่ชัดเจน แต่การวิเคราะห์ลำดับจีโนมในมนุษย์พยากรณ์ว่า ยีนมนุษย์เกือบ 800 ยีน (หรือประมาณ 4% ของจีโนมที่เข้ารหัสโปรตีน) เข้ารหัส GPCR แม้จะมีการจัดหมวดหมู่ที่เสนอมากมาย แต่โดยคลาสสิกแล้ว หมู่ใหญ่จะแบ่งออกเป็น 3 ชั้น (class) คือ A, B และ C โดยไม่มีต้นกำเนิดของลำดับ (sequence homology) ร่วมกันในระหว่างชั้น

ชั้นใหญ่สุดก็คือชั้น A ซึ่งรวมยีน GPCR เกือบ 85% ในชั้นนี้ เกินครึ่งพยากรณ์ว่า เข้ารหัสหน่วยรับกลิ่น ในขณะที่เหลือจะจับกับลิแกนด์ซึ่งเป็นสารประกอบภายในร่างกายที่รู้จัก หรือจะจัดเป็นหน่วยรับกำพร้า (orphan receptor คือยังไม่รู้ว่ามีลิแกนด์เป็นอะไร) แม้ชั้นต่าง ๆ จะไม่มีต้นกำเนิดของลำดับร่วมกัน แต่ GPCR ทั้งหมดก็มีโครงสร้างและกลไกถ่ายโอนสัญญาณที่เหมือนกัน ชั้นนี้ยังแบ่งออกเป็นชั้นย่อยอีก 19 กลุ่ม คือ A1-A19

งานปี 2006 ได้เสนอระบบการจัดหมวดหมู่ทางเลือกที่เรียกว่า GRAFS (Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin)

ส่วนตามระบบจัดหมู่เป็น A-F แบบคลาสสิก GPCR สามารถจัดเป็น 6 ชั้น อาศัยต้นกำเนิดลำดับและความคล้ายคลึงกันในการทำงาน

• Class A (หรือ 1) (Rhodopsin-like)
• Class B (หรือ 2) (Secretin receptor family)
• Class C (หรือ 3) (Metabotropic glutamate/pheromone)
• Class D (หรือ 4) (Fungal mating pheromone receptors)
• Class E (หรือ 5) (Cyclic AMP receptors)
• Class F (หรือ 6) (Frizzled/Smoothened)

งานศึกษาอาศัยลำดับดีเอ็นเอต้น ๆ แสดงว่า จีโนมมนุษย์เข้ารหัส GPCR 750 ชนิดอย่างคร่าว ๆ ประมาณ 350 ชนิดตรวจจับฮอร์โมน, growth factors, และลิแกนด์ที่เกิดในร่างกายอื่น ๆ ประมาณ 150 ชนิดมีหน้าที่ยังไม่ชัดเจน

มีวิธีการต่าง ๆ ที่ใช้พยากรณ์หมวดหมู่ของ GPCR ตามลำดับกรดอะมิโนของพวกมันอย่างเดียว อาศัยแนวคิด pseudo amino acid composition

บทบาททางสรีรภาพ

GPCR มีบทบาทในกระบวนการทางสรีรภาพต่าง ๆ เช่น

1. การเห็น - โปรตีนไวแสง opsin จะเปลี่ยนไอโซเมอร์เมื่อรับแสง เพื่อแปลรังสีแม่เหล็กไฟฟ้าให้เป็นสัญญาณในเซลล์ เช่น Rhodopsin จะเปลี่ยนจาก 11-cis-retinal เป็น all-trans-retinal เนื่องกับกระบวนการนี้
2. การรู้รส - GPCR ในเซลล์รับรส จะเริ่มการทำงานของจีโปรตีน คือ gustducin เพื่อตอบสนองต่อรสหวาน ขม และอุมะมิ
3. การได้กลิ่น - หน่วยรับของเยื่อบุผิวรับกลิ่นคือ หน่วยรับกลิ่นจะจับกับโมเลกุลมีกลิ่น ในขณะที่ vomeronasal receptor จะจับกับฟีโรโมน
4. การควบคุมพฤติกรรมและอารมณ์ - หน่วยรับในสมองสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามารถจับกับสารสื่อประสาทต่าง ๆ รวมทั้งเซโรโทนิน โดพามีน GABA (Gamma-aminobutyric acid) และกลูตาเมต
5. การควบคุมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันและกระบวนการอักเสบ - หน่วยรับ Chemokine receptor จะจับกับลิแกนด์ที่อำนวยการสื่อสารระหว่างเซลล์ต่าง ๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน หน่วยรับ เช่น หน่วยรับฮิสตามีน จะจับกับตัวอำนวยการอักเสบ (inflammatory mediator) และเริ่มการทำงานของเซลล์เป้าหมายชนิดต่าง ๆ ในการตอบสนองเป็นการอักเสบ GPCR ยังมีบทบาทในการปรับระบบภูมิคุ้มกัน และมีบทบาทโดยตรงในการยับยั้งการตอบสนองจากเซลล์ที (T cell) ที่ชักนำโดย TLR
6. การสื่อประสาทในระบบประสาทอิสระทั้งระบบประสาทซิมพาเทติกและระบบประสาทพาราซิมพาเทติก จะควบคุมโดยวิถีการส่งสัญญาณผ่าน GPCR ซึ่งมีบทบาทควบคุมระบบอัตโนมัติต่าง ๆ ในร่างกาย เช่น ความดันโลหิต อัตราการเต้นหัวใจ และการย่อยอาหาร
7. การรับรู้ความหนาแน่นของเซลล์
8. การปรับภาวะธำรงดุล (เช่นความสมดุลของน้ำ).
9. บทบาทในการเติบโตและแพร่กระจายของเนื้องอกบางอย่าง

ดูเพิ่ม

• หน่วยรับความรู้สึก

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. Cherezov, V; Rosenbaum, DM; Hanson, MA; Rasmussen, SG; Thian, FS; Kobilka, TS; Choi, HJ; Kuhn, P; Weis, WI; Kobilka, BK; Stevens, RC (November 2007). "High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor". Science. 318 (5854): 1258–65. doi:10.1126/science.1150577. PMC 2583103. PMID 17962520.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
2. Trzaskowski, B; Latek, D; Yuan, S; Ghoshdastider, U; Debinski, A; Filipek, S (2012). "Action of molecular switches in GPCRs—theoretical and experimental studies". Current Medicinal Chemistry. 19 (8): 1090–109. doi:10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID 22300046.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
3. King, N; Hittinger, CT; Carroll, SB (July 2003). "Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins". Science. 301 (5631): 361–3. doi:10.1126/science.1083853. PMID 12869759.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
4. Filmore, D (2004). "It's a GPCR world". Modern Drug Discovery. American Chemical Society. 2004 (November): 24–28.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
5. Overington, JP; Al-Lazikani, B; Hopkins, AL (December 2006). "How many drug targets are there?". Nature Reviews. Drug Discovery. 5 (12): 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
6. Hauser, Alexander S.; Attwood, Misty M.; Rask-Andersen, Mathias; Schiöth, Helgi B.; Gloriam, David E. (October 2017). "Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications". Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/nrd.2017.178. PMID 29075003. สืบค้นเมื่อ 7 November 2017.
7. Gilman, AG (1987). "G proteins: transducers of receptor-generated signals". Annual Review of Biochemistry. 56 (1): 615–49. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
8. Wettschureck, N; Offermanns, S (October 2005). "Mammalian G proteins and their cell type specific functions". Physiological Reviews. 85 (4): 1159–204. doi:10.1152/physrev.00003.2005. PMID 16183910.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
9. Royal Swedish Academy of Sciences (10 October 2012). "The Nobel Prize in Chemistry 2012 Robert J. Lefkowitz, Brian K. Kobilka". สืบค้นเมื่อ 10 October 2012.
10. "The Top Prescription Drugs of 2012 Globally: Biologics Dominate, But Small Molecule CNS Drugs Hold on to Top Spots" (PDF). ACS Chemical Neuroscience. สืบค้นเมื่อ 3 February 2016.
11. Bjarnadóttir, TK; Gloriam, DE; Hellstrand, SH; Kristiansson, H; Fredriksson, R; Schiöth, HB (September 2006). "Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse". Genomics. 88 (3): 263–73. doi:10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID 16753280.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
12. Joost, P; Methner, A (October 2002). "Phylogenetic analysis of 277 human G-protein-coupled receptors as a tool for the prediction of orphan receptor ligands". Genome Biology. 3 (11): RESEARCH0063. doi:10.1186/gb-2002-3-11-research0063. PMC 133447. PMID 12429062.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
13. Attwood, TK; Findlay, JB (February 1994). "Fingerprinting G-protein-coupled receptors". Protein Engineering. 7 (2): 195–203. doi:10.1093/protein/7.2.195. PMID 8170923.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
14. Kolakowski, LF (1994). "GCRDb: a G-protein-coupled receptor database". Receptors & Channels. 2 (1): 1–7. PMID 8081729.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
15. Foord, SM; Bonner, TI; Neubig, RR; Rosser, EM; Pin, JP; Davenport, AP; Spedding, M; Harmar, AJ (June 2005). "International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list". Pharmacological Reviews. 57 (2): 279–88. doi:10.1124/pr.57.2.5. PMID 15914470.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
16. "gpcr". InterPro.
17. Vassilatis, DK; Hohmann, JG; Zeng, H; Li, F; Ranchalis, JE; Mortrud, MT; Brown, A; Rodriguez, SS; Weller, JR; Wright, AC; Bergmann, JE; Gaitanaris, GA (April 2003). "The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (8): 4903–8. doi:10.1073/pnas.0230374100. PMC 153653. PMID 12679517.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
18. Xiao, X; Wang, P; Chou, KC (July 2009). "GPCR-CA: A cellular automaton image approach for predicting G-protein-coupled receptor functional classes". Journal of Computational Chemistry. 30 (9): 1414–23. doi:10.1002/jcc.21163. PMID 19037861.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
19. Qiu, JD; Huang, JH; Liang, RP; Lu, XQ (July 2009). "Prediction of G-protein-coupled receptor classes based on the concept of Chou's pseudo amino acid composition: an approach from discrete wavelet transform". Analytical Biochemistry. 390 (1): 68–73. doi:10.1016/j.ab.2009.04.009. PMID 19364489.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
20. Gu, Q; Ding, YS; Zhang, TL (May 2010). "Prediction of G-protein-coupled receptor classes in low homology using Chou's pseudo amino acid composition with approximate entropy and hydrophobicity patterns". Protein and Peptide Letters. 17 (5): 559–67. doi:10.2174/092986610791112693. PMID 19594431.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
21. Sharma, N; Akhade, AS; Qadri, A (April 2013). "Sphingosine-1-phosphate suppresses TLR-induced CXCL8 secretion from human T cells". Journal of Leukocyte Biology. 93 (4): 521–8. doi:10.1189/jlb.0712328. PMID 23345392.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
22. Hazell, GG; Hindmarch, CC; Pope, GR; Roper, JA; Lightman, SL; Murphy, D; O'Carroll, AM; Lolait, SJ (January 2012). "G protein-coupled receptors in the hypothalamic paraventricular and supraoptic nuclei—serpentine gateways to neuroendocrine homeostasis". Frontiers in Neuroendocrinology. 33 (1): 45–66. doi:10.1016/j.yfrne.2011.07.002. PMC 3336209. PMID 21802439.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
23. Dorsam, RT; Gutkind, JS (February 2007). "G-protein-coupled receptors and cancer". Nature Reviews. Cancer. 7 (2): 79–94. doi:10.1038/nrc2069. PMID 17251915.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()

แหล่งข้อมูลอื่น

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับ หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน

• G-protein-coupled receptors ใน สำหรับหัวข้อเนื้อหาทางการแพทย์ (MeSH)
• Vassilatis, DK; Hohmann, JG; Zeng, H; Li, F; Ranchalis, JE; Mortrud, MT; Brown, A; Rodriguez, SS; Weller, JR; Wright, AC; Bergmann, JE; Gaitanaris, GA (2003). "The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (8): 4903–8. doi:10.1073/pnas.0230374100. PMC 153653. PMID 12679517.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
• "GPCR Reference Library". สืบค้นเมื่อ 11 August 2008. Reference for molecular and mathematical models for the initial receptor response
• "The Nobel Prize in Chemistry 2012" (PDF). สืบค้นเมื่อ 10 October 2012.
• GPCR Cell Line
• . IUPHAR Database. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 15 September 2008. สืบค้นเมื่อ 11 August 2008.
• "GPCRdb". Data, diagrams and web tools for G protein-coupled receptors (GPCRs).; Munk, C; Isberg, V; Mordalski, S; Harpsøe, K; Rataj, K; Hauser, AS; Kolb, P; Bojarski, AJ; Vriend, G; Gloriam, DE (2016). "GPCRdb: the G Protein-Coupled Receptor Database - an Introduction". British Journal of Pharmacology. 173 (14): 2195–207. doi:10.1111/bph.13509. PMC 4919580. PMID 27155948.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
• "G Protein-Coupled Receptors on the NET". สืบค้นเมื่อ 10 November 2010. a classification of GPCRs
• . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 25 July 2013. สืบค้นเมื่อ 11 July 2013. a Protein Structure Initiative:Biology Network Center aimed at determining the 3D structures of representative GPCR family proteins