อีเซทิไมบ์

อีเซทิไมบ์ (อังกฤษ: Ezetimibe อ่านว่า /ɛˈzɛtɪmɪb, -maɪb/) เป็นยาลดระดับไขมันในกระแสเลือด ออกฤทธิ์โดยการลดการดูดซึมคอเลสเตอรอลในลำไส้เล็ก โดยยาดังกล่าวเป็นยาชนิดแรกของยากลุ่มยับยั้งการดูดซึมคอเลสเทอรอล (cholesterol-absorption inhibitor) ที่ได้รับการรับรองจากคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา เมื่อเดือนตุลาคม พ.ศ. 2545 อีเซทิไมบ์เป็นยากลุ่มใหม่สำหรับรักษาภาวะไขมันในเลือดสูง ซึ่งอาจพิจารณาใช้ยาดังกล่าวเดี่ยวๆ ในกรณีที่ใช้ยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดชนิดอื่นแล้วไม่ได้ผล หรืออาจพิจารณาใช้กับยาลดไขมันในเลือดกลุ่มสแตติน (เช่น  ซึ่งมีจำหน่ายในชื่อการค้า Vytorin และ Inegy) ในกรณีที่การใช้สแตตินเดี่ยวๆแล้วยังไม่สามารถควบคุมระดับไขมันในกระแสเลือดได้

อีเซทิไมบ์

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	Zetia
/	โมโนกราฟ
	a603015
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	AU: (C) US: (C) (ยังไม่ชี้ขาด)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	AU: (ต้องใช้ใบสั่งยา) CA: UK: (Prescription only) US:
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	35–65%
	>90%
การเปลี่ยนแปลงยา	ผนังลำไส้เล็ก, ตับ
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ	19–30 ชั่วโมง
การขับออก	ไต 11%, อุจจาระ 78%
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC (3R,4S) -1- (4-fluorophenyl) -3-[(3S) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl]-4- (4-hydroxyphenyl) azetidin-2-one
เลขทะเบียน CAS	163222-33-1^Y
(PubChem) CID	150311
	6816
DrugBank	DB00973^Y
ChemSpider	132493^Y
	EOR26LQQ24
	D01966^Y
	CHEBI:49040^Y
	CHEMBL1138^Y
	100.207.996
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C24H21F2NO3
	409.4 g·mol^−1 g·mol^−1
แบบจำลอง 3D ()	Interactive image
จุดหลอมเหลว	164 ถึง 166 องศาเซลเซียส (327 ถึง 331 องศาฟาเรนไฮต์)
Fc1ccc (cc1) [C@@H](O) CC[C@H]4C (=O) N (c2ccc (F) cc2) [C@@H]4c3ccc (O) cc3
InChI=1S/C24H21F2NO3/c25-17-5-1-15 (2-6-17) 22 (29) 14-13-21-23 (16-3-11-20 (28) 12-4-16) 27 (24(21) 30) 19-9-7-18 (26) 8-10-19/h1-12,21-23,28-29H,13-14H2/t21-,22+,23-/m1/s1^Y Key:OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N^Y
(verify)

แนวทางการรักษาภาวะไขมันในกระแสเลือดสูงหลายแนวทางได้แนะนำให้อีเซทิไบม์เป็นยาทางเลือกรอง (second line therapy) สำหรับผู้ที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่มสแตตินได้หรือผู้ที่ไม่สามารถลดระดับไขมันในกระแสเลือดให้ถึงเป้าหมายได้ด้วยการใช้ยากลุ่มสแตตินเดี่ยวๆ ยกเว้นแนวทางการรักษาของสมาคมแพทย์โรคหัวใจแห่งสหรัฐอเมริกา (American Heart Association) และวิทยาลัยแพทย์โรคหัวใจอเมริกา (American College of Cardiology) ที่ไม่ได้แนะนำให้อีเซทิไบม์เป็นยาทางเลือกรอง

การใช้ประโยชน์ในทางการแพทย์

ในช่วงกลางปี ค.ศ. 2014 แนวทางการรักษาของสมาคมแพทย์โรคหัวใจแห่งสหรัฐอเมริกา (American Heart Association) และวิทยาลัยแพทย์โรคหัวใจอเมริกา (American College of Cardiology) ได้แนะนำให้ผู้ที่มีระดับไขมันในกระแสเลือดสูงควรได้รับการรักษาด้วยยากลุ่มสแตตินเป็นทางเลือกแรก  ตามคำแนะนำของแนวทางการรักษาดังกล่าวได้มีการแนะนำให้ใช้ยากลุ่มสแตตินในขนาดที่สูงกว่าแนวทางการรักษาในปีก่อนหน้า โดยไม่ได้มีการกำหนดเป้าหมายของระดับไขมันในกระแสเลือดที่เหมาะสม และไม่ได้มีการแนะนำให้ใช้ยาลดไขมันในกระแสเลือดชนิดอื่นที่นอกเหนือไปจากยากลุ่มสแตติน ส่วนแนวทางการรักษาของสมาคมแพทย์โรคหัวใจยุโรปและสมาคมโรคหลอดเลือดแข็งแห่งยุโรป (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Guideline) แนวทางการรักษาของสมาคมโรคหลอดเลือดแข็งแห่งประเทศญี่ปุ่น (Japan Atherosclerosis Society Guideline) แนวทางการรักษาของสถาบันความเป็นเลิศทางคลินิกและสุขภาพแห่งชาติของสหราชอาณาจักร (National Institute for Health and Clinical Excellence Guideline) และแนวทางการรักษาของสมาคมโรคหลอดเลือดแข็งนานาชาติ (International Atherosclerosis Society Guideline)] ล้วนแนะนำให้อีเซทิไบม์เป็นหนึ่งในยาทางเลือกรองหลายๆชนิดเพื่อเป็นทางเลือกในการรักษาภาวะไขมันในกระแสเลือดสูงให้กับผู้ที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่มสแตตินได้ หรือผู้ที่ไม่สามารถลดระดับไขมันในเลือดให้ถึงระดับเป้าหมายการรักษาได้ด้วยยากลุ่มสแตตินเพียงชนิดเดียว

ทั้งนี้ อีเซทิไมบ์นั้นมีผลลดระดับคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำ (Low density lipoprotein cholesterol; LDL-C) ในกระแสเลือดได้เพียงอย่างเดียวเท่านั้น ไม่ได้มีผลต่อผลลัพธ์อื่นที่เกิดจากการมีระดับไขมันในเลือดสูง เช่น ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต หรือความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular diseae) อย่างโรคหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (heart attack หรือ stroke) เป็นต้น ประสิทธิภาพของอีเซทิไมบ์ในการลดการเกิดโรคหลอดเลือดแข็ง (atherosclerosis) ในการศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษานั้นยังคงให้ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันอยู่ การศึกษาที่มีชื่อย่อว่า "IMPROVE-IT" ได้ทำการศึกษาเพื่อประเมินว่าอีเซทิไมบ์มีผลต่อการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (acute coronary syndrome; ACS) ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะความผิดปกติดังกล่าวแตกต่างไปจากยาอื่นมากน้อยเพียงใด โดยการแบ่งกลุ่มประชากรออกเป็น 4 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับยาสูตรผสม อีเซทิไมบ์/ซิมวาสแตติน ในขนาด 10/40 มิลลิกรัม กลุ่มที่สองได้รับซิมวาสแตตินในขนาด 40 มิลลิกรัม กลุ่มที่ 3 ได้รับยาหลอกที่ลักษณธคล้ายคลึกับยาสูตรผสมอีเซทิไมบ์/ซิมวาสแตติน และกลุ่มที่ 4 ได้รับยาหลอกที่มีลักษณะเหมือนซิมวาสแตติน ผลการศึกษาพบว่าการได้รับการรักษาด้วยอีเซทิไมบ์จะลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือด (vascular disease) ได้ประมาณ 2%

อีเซทิไมบ์ได้รับการรับรองในสหรัฐอเมริกาในการใช้เป็นยาเสริมในกรณีต่อไปนี้:

• ลดระดับไขมันในกระแสเลือดในผู้ที่มีภาวะไขมันในกระแสเลือดสูง โดยอาจใช้เดี่ยวๆหรือให้ร่วมกับยากลุ่มสแตติน
• ลดระดับไขมันในกระแสเลือดในผู้มี่มีไขมันในกระแสเลือดสูงหลายชนิด (mixed hyperlipidemia) โดยพิจารณาให้ร่วมกับ
• ลดระดับไขมันในเลือดในผู้ที่มีไขมันในกระแสเลือดสูงที่เกิดจากกรรมพันธ์แบบสองยีน (homozygous familial hypercholesterolemia) โดยพิจารณาให้ร่วมกับยากลุ่มสแตตินชนิดใดชนิดหนึ่งที่จำเพาะเจาะจง
• ลดระดับไขมันในเลือดในผู้ที่มีไขมันในกระแสเลือดสูงที่เกิดจากกรรมพันธ์แบบสองยีน ร่วมกับมีภาวะเม็ดเลือดแตกเป็นครั้งคราว ซีด ตับและม้ามโต (homozygous sitosterolemia)

ข้อห้ามใช้

ข้อห้ามใช้ต่อยาอีเซทิไมบ์ คือ มีประวัติการแพ้ต่อยานี้ ซึ่งอาจมีอาการตั้งแต่การเกิดผื่น, ลมพิษ (urticaria) หรือ แองจิโออีดีมา (angioedema) และผู้ที่ป่วยเป็นโรคตับขั้นรุนแรง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อต้องรับประทานร่วมกับยากลุ่มสแตติน

อีเซทิไบม์สามารถเกิดอันตรกิริยากับ (cyclosporine) และ (fibrates) ยกเว้น (fenofibrate) ได้อย่างมีนัยสำคัญ

อาการไม่พึงประสงค์

อาการไม่พึงประสงค์โดยทั่วไปจากการใช้ยาอีเซทิไมบ์ (≥1% ของผู้ที่ใช้ยา) ได้แก่ ปวดศีรษะ และ/หรือท้องเสีย (steatorrhea) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์อื่นที่พบอุบัติการณ์การเกิดขึ้นได้บ้าง แต่ไม่บ่อยครั้ง (0.1–1% ของผู้ที่ใช้ยา) ได้แก่ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ (myalgia) และ/หรือ มีระดับของเอนไซม์ตับที่เพิ่มสูงขึ้น (ALT/AST) อาการไม่พึงประสงค์ที่พบการเกิดขึ้นได้น้อยมาก (Rare;<0.1% ของผู้ที่ใช้ยา) ได้แก่ ปฏิกิริยาการแพ้ยา (hypersensitivity reactions) ซึ่งมักจะเกิดผื่น และ/หรือแองจิโออีดีมา (angioedema), และกล้ามเนื้ออ่อนแรง (myopathy) อาจพบเกิดขึ้นได้บ้าง ในรายที่เกิดอาการไม่พึงประสงค์เกี่ยวกับกล้ามเนื้อนั้น เช่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ และการเกิดการสลายของกล้ามเนื้อ (rhabdomyolysis) มีรายงานการเกิดขึ้นได้ ทั้งนี้ได้มีการระบุคำเตือนต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงดังกล่าวไว้ในฉลากของอีเซทิไมบ์เรียบร้อยแล้ว

กลไกการออกฤทธิ์

อีเซทิไมบ์ออกฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมคอเลสเตอรอลจากอาหารและน้ำดีเข้าสู (enterocytes) ของลำไส้เล็ก ทำให้ปริมาณคอเลสเตอรอลที่ส่งขนส่งไปยังตับลดน้อยลง ส่งผลให้ตับต้องดึงเอาคอเลสเตอรอลที่อยู่ในกระแสเลือดมาใช้ในกระบวนการการสร้างน้ำดีแทน การดึงเอาคอเลสเตอรอลจากกระแสเลือดมาใช้นี้จะทำให้ระดับของคอเลสเตอรอลในกระเลือดลดลงได้ในที่สุด อย่างไรก็ตามอีเซทิไมบ์ไม่มีผลต่อการดูดซึมของไตรกลีเซอไรด์จึงมีฤทธิ์แตกต่างจากสารชนิดอื่นในกลุ่ม 2-azetidinones เช่น เอสซีเอช-48461 (SCH 48461) และ (SCH 53695) ที่ยับยั้งการดูดซึมไตรกลีเซอไรด์ นอกจากนี้ อีเซทิไมบ์ยังมีผลยับยั้งการดูดซึมสเตอรอลที่ ได้จากพืช (plant sterols) อีเซทิไมบ์ออกฤทธิ์ลดระดับไขมันในเลือดโดยไม่จับกับน้ำดีและไม่มีผลต่อเอนไซม์ไลเปสจากตับอ่อน โดยหากใช้อีเซทิไมบ์ร่วมกับยาลดไขมันกลุ่มสแตติน (Statins) จะทำให้ลดไขมันได้หลายตัวเช่น Total cholesterol, LDL-cholesterol, Non-HDL cholesterol, Apolipoprotein และ Triglyceride กับส่งผลให้เพิ่มไขมัน HDL-cholesterol ซึ่งเป็นไขมันดีต่อร่างกาย จากกลไกเหล่านี้ทำให้เกิดฤทธิ์ของการรักษาตามสรรพคุณดังที่กล่าวอ้างไว้ดังข้างต้น อย่างไรก็ตาม กลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมคอเลสเตอรอลของยาชนิดนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่าอีเซทิไมบ์จะออกฤทธิ์ยับยั้งโปรตีนที่เป็นสารสื่อกลางสำคัญซึ่งทำหน้าที่เกี่ยวเนื่องกับกระบวนการการดูดซึมคอเลสเตอรอลที่มีชื่อว่า Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) บนเซลล์ (Gastrointestinal tract epithelial cells) และใน (hepatocytes), ปิดกั้น aminopeptidase N ซึ่งทำหน้าที่ย่อยสารอาการจำพวกโปรตีน, และรบกวน Caveolin 1-Annexin A2 complex ซึ่งทำหน้าที่ในการขนส่งคอเลสเตอรอล

เภสัชจลนศาสตร์

อีเซทิไมบ์ถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วที่ลำไสเล็ก โดยภายใน 4-12 ชั่วโมงหลังการรับประทานอีเซทิไมบ์ ขนาด 10 มิลลิกรัมของผู้ใหญ่ในขณะท้องว่าง ระดับสูงสุดเฉลี่ย (Peak plasma concentration; C_max) ของอิเซทิไมบ์ คือ 3.4-5.5 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร หลังจากอีเซทิไมบ์ถูดดูดซึม จะถูกเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วที่ผนังลำไส้เล็กและตับโดยผ่านปฏิกิริยากลูคูโรนิเดชัน (glucuronidation) ได้สารเมแทบอไลต์คือ ซึ่งเป็นสารฟีนอลิค กลูคูโรไนด์ (phenolic glucuronide) ที่มีฤทธิ์แรงกว่าอีเซทิไมบ์ และภายในระยะเวลา 2 ชั่วโมง ระดับอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์จะเข้าสู่ระดับสูงสุดในกระแสเลือด (45–71 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร) โดยระดับยาทั้งหมดในเลือดประกอบด้วยอีเซทิไมบ์ 10-20% และอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์ 80- 90% ซึ่งยาสามารถจับกับพลาสมาโปรตีนในเลือดได้มากกว่า 90% ของระดับยาทั้งหมด อีเซทิไมบ์ และอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์ถูกกำจัดออกอย่างช้าๆ โดยมีค่าครึ่งชีวิตของการกำจัดยาประมาณ 22 ชั่วโมง ทั้งนี้การรับประทานอีเซทิไมบ์พร้อมกับอาหาร ไม่ว่าจะเป็นอาหารที่มีไขมันสูงหรือต่ำ ไม่มีผลต่อระยะเวลาการดูดซึมอีเซทิไมบ์ อย่างไรก็ตาม การรับประทานยาอีเซทิไมบ์ร่วมกับอาหารที่มีไขมันสูงจะเพิ่มระดับยาสูงสุดในกระแสเลือดได้มากถึง 38% ส่วนชีวปริมาณการออกฤทธิ์ที่แท้จริงนั้นไม่ทราบแน่ชัด

การเมแทบอลิซึมยาอีเซทิไมบ์โดยปฏิกิริยากลูคูโรนิเดชัน

อีเซทิไมบ์ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับและผนังลำไส้เล็กเป็นหลัก โดยผ่านปฏิกิริยากลูคูโรไนด์ คอนจูเกชั่น (Glucuronide conjugation) จากนั้นจะถูกขับออกทางปัสสาวะและน้ำดีในลำดับถัดมา (10% และ 90% ตามลำดับ) โดยทั้งอีเซทิไมบ์และอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์จะถูกกำจัดออกจากกระแสเลือดโดยมีค่าครึ่งชีวิตของการกำจัดยาประมาณ 22 ชั่วโมงสำหรับกรณีที่บริหารยาวันละครั้ง ทั้งนี้อีเซทิไมบ์ไม่มีผลยับยั้งหรือเหนี่ยวนำไอโสเอนไซม์ พี450 (Cytochrome P-450 isoenzymes) จนถึงระดับที่มีนัยสำคัญ ทำให้อีเซทิไมบ์เกิดอันตรกิริยาระหว่างยากับยาอื่นได้น้อย นอกจากนี้แล้ว การใช้อีเซทิไมบ์นั้นยังไม่จำเป็นต้องมีการปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่องหรือผู้ที่มีการทำงานของตับบกพร่องเพียงเล็กน้อย (Child-Pugh score 5–6). เนื่องจากในปัจจุบันยังมีข้อมูลไม่เพียงพอเกี่ยวกับการปรับขนาดยาอีเซทิไมบ์ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องปานกลางถึงรุนแรง (Child-Pugh score 7–15) โดยหากองตามข้อมูลบริษัทผู้ผลิตอีเซทิไมบ์แล้วพบว่าไม่มีความจำเป็นต้องมีการปรับขนาดอีเซทิไมบ์ในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าว ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องเล็กน้อย, ปานกลาง, หรือรุนแรงนั้น ค่าเฉลี่ยของพื้นที่ใต้กราฟความสัมพันธ์ระหว่างระดับยาในเลือดกับเวลา (AUC) ของอีเซทิไมบ์จะเพิ่มขึ้นประมาณ 1.7, 3-4, 5-6 เท่า ตามลำดับ เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับปกติ 

ดูเพิ่ม

• ไนอะซิน
• เอสซีเอช-48461
  

อ้างอิง

1. จันคนา บูรณะโอสถ, นลินี พูลทรัพย (October, 2005). "ยายับยั้งการดูดซึมคอเลสเทอรอล: Ezetimibe" (PDF). ไทยไภษัชยนิพนธ์. 2 (10): 1–11. {{}}: ตรวจสอบค่าวันที่ใน: |date= ((help))CS1 maint: uses authors parameter ()^[]
2. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, และคณะ (July 2011). "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)". Atherosclerosis. 217 (1): 3–46. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.011. PMID 21882396.
3. Teramoto T, Sasaki J, Ishibashi S, Birou S, Daida H, Dohi S, และคณะ (2013). "Executive summary of the Japan Atherosclerosis Society (JAS) guidelines for the diagnosis and prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases in Japan -2012 version". Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 20 (6): 517–523. doi:10.5551/jat.15792. PMID 23665881.
4. . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2014-11-19.
5. Grundy SM, Arai H, Barter P, Bersot TP, Betteridge DJ, Carmena R, และคณะ (Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society) (2014). "An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia--full report". Journal of Clinical Lipidology. 8 (1): 29–60. doi:10.1016/j.jacl.2013.12.005. PMID 24528685.
6. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH และคณะ (June 2014). "2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines". Circulation. 129 (25 Suppl 2): S1–45. doi:10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a. PMID 24222016.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()
7. Phan BA, Dayspring TD, Toth PP (2012). "Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update". Vasc Health Risk Manag. 8: 415–27. doi:10.2147/VHRM.S33664. PMC 3402055. PMID 22910633.{{}}: CS1 maint: multiple names: authors list ()
8. Cannon, Christopher P. (June 18, 2015). "Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes". New England Journal of Medicine. 372 (25): 2387–2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489. PMID 26039521. สืบค้นเมื่อ July 28, 2015.
9. U.S. Food and Drug Administration (January 2012). "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION" (PDF). สืบค้นเมื่อ December 11, 2015.
10. Jeu L. and Cheng J.W.M. (2003). "Pharmacology and therapeutics of ezetimibe (SCH 58235), a cholesterol-absorption inhibitor". Clin Ther. 25: 2352–87. doi:10.1016/S0149-2918(03)80281-3. PMC 3402055. PMID 14604738.
11. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services.
12. Lacy FC, Armstrong LL, Goldman PM, Lance LL, editors. Drug Information Handbook with international trade name index. 18th edition, New Tork, Lexi-Comp^®, 2014, p. 585-588,
13. Gupta E.K. and Ito M.K. (2002). "Ezetimibe: first in a new class of cholesterol absorption inhibitors". Heart Dis. 4 (6): 399–409. PMID 12441019.
14. อภัย ราษฎรวิจิตร (December 27, 2014). . คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-03-04. สืบค้นเมื่อ December 11, 2015.
15. Earl J. and Kirkpatrick P. (2003). "Ezetimibe". Drug Discovery. 2: 97–8.{{}}: CS1 maint: uses authors parameter ()