ระยะการทดลองทางคลินิก

ระยะการทดลองทางคลินิก หรือ ขั้นตอนการทดลองทางคลินิก (อังกฤษ: phases of clinical research) เป็นลำดับขั้นตอน/ระยะต่าง ๆ ที่นักวิทยาศาสตร์/นักวิจัยทำการทดลองเกี่ยวกับการป้องกันหรือการรักษาโรคใหม่เทียบกับการป้องกันหรือการรักษาโรคมาตรฐานที่ใช้ในปัจจุบัน เพื่อให้ได้หลักฐานเพียงพอเพื่อใช้ทางการแพทย์ ตัวอย่างการป้องกันหรือรักษารวมทั้งฉีดวัคซีน ให้สุขศึกษา ให้ยา ผ่าตัด และทำกายภาพบำบัด ในกรณีงานศึกษาเภสัชภัณฑ์ ระยะการทดลองจะเริ่มที่การออกแบบยา (drug design) การค้นหายา (drug discovery) ตามด้วยการทดลองในสัตว์ ซึ่งถ้าสำเร็จ จึงจะเริ่มระยะพัฒนาทางคลินิกโดยทดสอบความปลอดภัยในมนุษย์ไม่กี่คน แล้วขยายทดสอบในอาสาสมัครเป็นจำนวนมากเพื่อกำหนดว่าการรักษามีประสิทธิผลหรือไม่

ความย่อ

การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับยาใหม่มักจะจัดเป็น 4 ระยะ การทดลองหนึ่ง ๆ อาจจะรวมระยะมากกว่า 1 ระยะ ตัวอย่างรวมสามัญก็คือที่รวมระยะ 1-2 หรือระยะ 2-3 ดังนั้น จึงอาจง่ายกว่าถ้าจัดเป็นงานศึกษาระยะต้นและงานศึกษาระยะปลาย กระบวนการพัฒนายาปกติจะดำเนินไปตลอดระยะทั้ง 4 โดยใช้เวลาหลายปี ถ้ายาผ่านระยะที่ 1-2-3 อย่างสำเร็จ ปกติก็จะได้รับอนุมัติจากองค์กรควบคุมแห่งชาติเพื่อให้ใช้ในคนทั่วไป ส่วนระยะที่ 4 จะทำหลังได้อนุมัติ

ระยะการทดลองทางคลินิกโดยย่อ
ระยะ	จุดประสงค์	ขนาดยา	ผู้ดูแล	จำนวนอาสาสมัครปกติ	อัตราสำเร็จ	หมายเหตุ
พรีคลินิก	ทดสอบยาในสัตว์เพื่อข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิศักย์ (efficacy) ความเป็นพิษ และเภสัชจลนศาสตร์	ไม่จำกัด	นักวิจัยทางวิทยาศาสตร์	- (ศึกษานอกกายและในสัตว์เท่านั้น)
ระยะ 0	หาข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ โดยเฉพาะชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากและระยะครึ่งชีวิตของยา	น้อยมาก ไม่ถึงขนาดรักษา	นักวิจัยทางคลินิก	10 คน		มักข้ามทำระยะที่ 1 เลย
ระยะ 1	ทดสอบยากับอาสาสมัครสุขภาพดีเพื่อตรวจความปลอดภัยโดยใช้ยาขนาดต่าง ๆ (dose-ranging)	มักไม่ถึงขนาดรักษา แต่ให้ในขนาดเพิ่มขึ้น ๆ	นักวิจัยทางคลินิก	อาสาสมัครสุขภาพดี 20-100 คน (หรือสำหรับยารักษาโรคมะเร็งเป็นต้น คนไข้โรคมะเร็ง)	ประมาณ 70%	สอบว่ายาปลอดภัยเพื่อให้ตรวจประสิทธิศักย์ (efficacy) ในมนุษย์ต่อไปได้หรือไม่
ระยะ 2	ทดสอบยากับคนไข้เพื่อตรวจประสิทธิศักย์ (efficacy) และผลข้างเคียง	ขนาดรักษา	นักวิจัยทางคลินิก/แพทย์	คนไข้โรคโดยเฉพาะ ๆ 100-300 คน	ประมาณ 33%	เพื่อระบุว่ายามีประสิทธิศักย์ (efficacy) อะไรหรือไม่ ณ จุดนี้จะสมมุติว่า ยาไม่มีผลรักษาอะไร ๆ เลย
ระยะ 3	ทดสอบยากับคนไข้เพื่อระบุประสิทธิศักย์ (efficacy) ประสิทธิผล (effectiveness) และความปลอดภัย	ขนาดรักษา	นักวิจัยทางคลินิกและแพทย์	คนไข้โรคโดยเฉพาะ ๆ 300-3,000 คน	25-30%	ระบุผลรักษาของยาโดย ณ จุดนี้จะสมมุติว่า ยามีผลบ้าง
ระยะ 4	การเฝ้าสอดส่องหลังวางตลาดขายยาทั่วไป	ขนาดรักษา	แพทย์ประจำตัว	คนไข้ที่ไปหาแพทย์เพื่อรักษา	-	ตรวจผลระยะยาวของยา

งานศึกษาพรีคลินิก

ก่อนที่บริษัทเภสัชจะเริ่มการทดลองยาทางคลินิก ก็จะต้องศึกษาในระยะพรีคลินิกอย่างละเอียด ซึ่งรวมการทดลองนอกกาย (in vitro คือในหลอดแก้วหรือในที่เพาะเซลล์) และการทดลองในสัตว์โดยใช้ยาขนาดต่าง ๆ เพื่อให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิศักย์ (efficacy) ความเป็นพิษ (toxicity) และเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) การทดลองเช่นนี้ช่วยบริษัทให้ตัดสินว่า มีประโยชน์อะไรทางวิทยาศาสตร์ที่จะพัฒนายาต่อไปหรือไม่

ระยะ 0

ระยะ 0 เป็นระยะระบุใหม่สำหรับการทดลองขั้นสำรวจซึ่งเลือกทำได้ตามเกณฑ์ขององค์การอาหารและยาสหรัฐ ระยะ 0 จัดเป็นการศึกษาในมนุษย์โดยใช้ขนาดน้อย (human microdosing studies) และออกแบบเพื่อเร่งพัฒนายาหรือสารสร้างภาพ (imaging agent) ที่มีอนาคตดี โดยช่วยให้กำหนดได้ตั้งแต่ต้น ๆ ว่า ยาหรือสารมีฤทธิ์ (ทางด้านเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์) ในมนุษย์เช่นกับที่คาดในงานศึกษาระยะพรีคลินิกหรือไม่ ลักษณะพิเศษของการทดลองระยะ 0 รวมการให้สารขนาดไม่พอรักษา (subtherapeutic) ครั้งหนึ่งแก่ผู้ร่วมการทดลองจำนวนน้อย (10-15 คน) เพื่อเก็บข้อมูลเบื้องต้นทางเภสัชจลนศาสตร์ (คือร่างกายปฏิบัติต่อสารเช่นไร)

งานศึกษาระยะ 0 ไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยหรือประสิทธิศักย์ เพราะโดยนิยามให้สารในขนาดไม่พอให้ได้ผลรักษา บริษัทยาทำงานศึกษาระยะ 0 เพื่อจัดลำดับยาแคนดิเดตตามค่าทางเภสัชจลนศาสตร์เป็นต้นในมนุษย์เพื่อให้เลือกพัฒนายาได้ต่อไป ระยะนี้ช่วยให้ตัดสินใจได้เร็วอาศัยข้อมูลจากมนุษย์แทนที่จะใช้ข้อมูลจากสัตว์ซึ่งบางครั้งไม่ลงรอยกัน

การทดลองระยะนี้สร้างความขัดแย้งในหมู่ผู้เชี่ยวชาญในด้านความจำเป็น ด้านจริยธรรม และความเป็นไปได้

ระยะ 1

ระยะหนึ่งปกติเป็นระยะแรกที่ทดสอบในมนุษย์ ออกแบบเพื่อตรวจความปลอดภัย, ผลข้างเคียง, ขนาดดีสุด และสูตรประกอบยา

ปกติแล้ว จะรับอาสาสมัครสุขภาพดี 20-100 คน มักทำในคลินิกการทดลอง (หรือโรงพยาบาล) ซึ่งเจ้าหน้าที่จะคอยเฝ้าดูอาสาสมัคร มักทำโดยองค์กรที่รับว่าจ้างทำงานวิจัย (contract research organization หรือ CRO) ผู้ทำงานศึกษาที่สั่งโดยบริษัทเภสัชภัณฑ์หรือองค์กรวิจัยอื่น ๆ องค์กรจะเฝ้าดูอาสาสมัครจนกระทั่งระยะครึ่งชีวิตของยาได้ผ่านไปแล้ว ระยะนี้ออกแบบเพื่อประเมินความปลอดภัย, ความอดทนรับยาได้ (tolerability), เภสัชจลนศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์ของยา ระยะ 1 ปกติจะรวมการเพิ่มหาขนาดยา (dose-ranging) เพื่อตรวจขนาดที่ดีสุดและปลอดภัยสุด และเพื่อตรวจขนาดสูงสุดที่ยาเป็นพิษเกินกว่าจะใช้ ช่วงขนาดยาที่ตรวจปกติจะเป็นแค่เศษส่วนของระดับที่พบว่าเป็นอันตรายต่อสัตว์ การทดลองระยะ 1 มักจะรับอาสาสมัครที่สุขภาพดี แต่ในบางกรณีก็ทดลองกับคนไข้โดยตรง เช่นในคนไข้ที่มีมะเร็งแบบถึงตาย หรือคนไข้เอชไอวี หรือในกรณีที่การรักษาน่าจะทำให้อาสาสมัครสุขภาพดีป่วยได้ (เพราะเป็นกลุ่มยาที่มีพิษเกินกว่าจะทดลองในคนปกติ) งานศึกษาเช่นนี้ปกติจะทำในคลินิกที่เฝ้าดูแลอย่างใกล้ชิด (เรียกว่า Central Pharmacological Units หรือ CPU) ที่อาสาสมัครจะได้รับการดูแลโดยแพทย์พยาบาล 24 ชม. นอกจากคนไข้ตามที่ว่าแล้ว "คนไข้ที่ปกติได้ลองรักษาด้วยการบำบัดมาตรฐานที่มีอยู่แล้วโดยไม่ดีขึ้น" อาจร่วมในการทดลองระยะ 1 อาสาสมัครอาจได้รับค่าตอบแทนบ้างเนื่องกับความไม่สะดวกสำหรับเวลาที่อยู่ในศูนย์

ในสหรัฐก่อนจะเริ่มการทดลองระยะ 1 เจ้าของโครงการ/ผู้ให้เงินทุนต้องยื่น "ใบสมัครยาใหม่ในระยะตรวจสอบ" แก่องค์การอาหารและยาโดยให้รายละเอียดข้อมูลเบื้องต้นของยาที่ได้จากการศึกษาเซลล์ที่เพาะและงานทดลองในสัตว์

การทดลองระยะที่ 1 ยังอาจแบ่งออกเป็น

• การให้ยาคนละครั้งเดียวโดยเพิ่มขนาดในแต่ละกลุ่ม (single ascending dose ระยะ 1a)

เป็นการศึกษาที่ให้ยาครั้งเดียวแก่อาสาสมัครกลุ่มเล็ก ๆ แล้วสังเกตอาการระยะหนึ่งเพื่อยืนยันความปลอดภัย ปกติแล้วจะให้ยาขนาดเดียวแก่ผู้ร่วมการทดลองกลุ่มเล็กปกติ 3 คน ถ้าไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ และข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์อยู่ในระดับที่ปลอดภัยตามที่คาดไว้ก่อน ก็จะทดลองโดยเพิ่มขนาดยากับคนอีกลุ่มหนึ่ง ถ้ามีผลเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ในคนใดคนหนึ่งในสามคน ก็จะให้ยาขนาดเดียวกันแก่คนกลุ่มเล็กอีกกลุ่มหนึ่ง ซึ่งจะทำต่อกันเรื่อย ๆ จนถึงระดับความปลอดภัยทางเภสัชจลนศาสตร์สูงสุดที่คำนวณไว้ก่อนแล้ว หรือว่าอาสาสมัครเริ่มทนผลข้างเคียงไม่ได้ (ซึ่งเป็นจุดที่เรียกว่า ขนาดยามากสุดที่ทนได้ คือ maximum tolerated dose ตัวย่อ MTD) ถ้ามีผลเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ในอีกคนหนึ่ง การเพิ่มขนาดก็จะหยุดที่ตรงนั้น หรือบางครั้งขนาดก่อนหน้านั้น แล้วระบุว่าเป็น MTD วิธีการทดลองเช่นนี้สมมุติว่า MTD จะเกิดเมื่อคนหนึ่งในสามมีผลเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ มีวิธีที่ต่าง ๆ กันบ้างแต่โดยมากก็จะคล้ายกัน

• การให้ยาคนละหลายครั้งโดยเพิ่มขนาดในแต่ละกลุ่ม (multiple ascending dose ระยะ 1b)

วิธีนี้ตรวจเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของการได้ยาหลายครั้งเพื่อสอบความปลอดภัยและความอดทนได้ ในงานศึกษาเช่นนี้ อาสาสมัครจะได้รับยาขนาดน้อย ๆ หลายครั้งโดยจะเก็บตัวอย่าง (เลือดหรือสารคัดหลั่งอื่น ๆ) ที่เวลาต่าง ๆ แล้ววิเคราะห์หาข้อมูลว่า ร่างกายจัดการกับยาเช่นไร ถ้าไม่มีผลข้างเคียง กลุ่มต่อ ๆ มาจะได้ยาเพิ่มขึ้นจนถึงระดับที่ระบุไว้ตั้งแต่ต้น

• ผลของอาหารต่อยา (food effect)

เป็นการทดลองสั้น ๆ เพื่อตรวจการดูดซึมยาว่าต่างกันเมื่อกินอาหารก่อนได้ยาหรือไม่ งานศึกษาเช่นนี้มักจะทำแบบไขว้กลุ่ม (crossover) อาสาสมัครจะได้ยาขนาดเท่ากันสองครั้ง คือเมื่ออดอาหารและเมื่อกินแล้ว

ระยะ 2

เมื่อได้ระบุขนาดยาหรือช่วงขนาดยาแล้ว ขั้นต่อไปก็คือการตรวจว่ายามีฤทธิ์ทางชีวภาพ (biological activity) หรือมีผลอะไรหรือไม่ การทดลองระยะ 2 จะทำกับคนกลุ่มใหญ่กว่า (100-300 คน) และออกแบบเพื่อประเมินว่ายาทำงานได้ดีหรือไม่ รวมทั้งประเมินความปลอดภัยที่ทำในระยะ 1 ต่อไปแต่กับอาสาสมัครหรือคนไข้กลุ่มใหญ่กว่า การตรวจยีนจะทำอย่างสามัญ โดยเฉพาะเมื่อมีหลักฐานว่าอัตราเมแทบอลิซึมของยาต่าง ๆ กัน ถ้าการพัฒนายาใหม่ล้มเหลว ก็มักจะเกิดในระยะ 2 เพราะพบว่ายาไม่มีผลตามคาด หรือมีพิษ

งานศึกษาระยะ 2 บางครั้งแบ่งออกเป็นระยะ 2a และ 2b แม้จะไม่มีนิยามที่แน่นอน แต่โดยทั่วไปแล้ว

• ระยะ 2a ปกติเป็นงานศึกษานำร่องออกแบบเพื่อแสดงประสิทธิศักย์ทางคลินิกหรือฤทธิ์ทางชีวภาพ (เป็นงานศึกษาพิสูจน์แนวคิด)
• ระยะ 2b สืบหาขนาดดีสุดที่ยามีฤทธิ์ทางชีวภาพโดยมีผลข้างเคียงน้อยสุด (เป็นงานศึกษาหาขนาดแน่นอน)

งานทดลองบางงานรวมระยะ 1-2 เข้าด้วยกัน คือตรวจทั้งประสิทธิศักย์ (efficacy) และความเป็นพิษ (toxicity)

รูปแบบการทดลอง

การทดลองระยะ 2 บางงานออกแบบเป็น case series เพื่อแสดงความปลอดภัยและฤทธิ์ในกลุ่มคนไข้ที่จำเพาะโดยไม่มีกลุ่มควบคุม ส่วนงานอื่น ๆ ออกแบบเป็นการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) ที่คนไข้บางส่วนรับยา/การรักษาที่เป็นประเด็นงานศึกษา และที่เหลือรับยาหลอก/การรักษามาตรฐาน การทดลองแบบสุ่มระยะ 2 จะมีคนไข้จำนวนน้อยกว่าการศึกษาแบบสุ่มระยะ 3

การทดลองรักษามะเร็ง

ในระยะแรก ผู้วิจัยจะพยายามกันยาที่ไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพหรือมีน้อยออก ยกตัวอย่างเช่น นักวิจัยอาจตั้งเกณฑ์ว่ายาต้องมีฤทธิ์อย่างน้อยระดับหนึ่ง เช่น ในผู้ร่วมการทดลองร้อยละ 20 ถ้ามีน้อยกว่า 20% นักวิจัยก็จะเลือกยุติพิจารณายานี้ อย่างน้อยก็ไม่ใช่ในขนาดยามากสุดที่ทนได้ ถ้ามากกว่า 20% นักวิจัยก็จะเพิ่มผู้ร่วมการทดลองเพื่อประเมินอัตราการตอบสนองให้แม่นยำกว่า งานศึกษาที่กันการรักษาที่มีอัตราตอบสนองร้อยละ 20 หรือน้อยว่าปกติจะมีผู้ร่วมการทดลอง 14 คน ถ้าผู้ร่วมการทดลอง 14 คนแรกไม่ตอบสนองต่อยาเลย การมีฤทธิ์ร้อยละ 20 หรือยิ่งกว่าก็จัดว่ามีโอกาสน้อย จำนวนผู้ร่วมทดลองที่เพิ่มจะขึ้นอยู่กับความแม่นยำที่ต้องการ แต่ปกติอยู่ระหว่าง 10-20 คน ดังนั้น งานศึกษามะเร็งระยะ 2 อาจรับสมัครอาสาสามัครน้อยกว่า 30 คนเพื่อประเมินอัตราการตอบสนอง

ประสิทธิศักย์เทียบกับประสิทธิผล

เมื่องานศึกษาประเมินประสิทธิศักย์ (efficacy) ก็จะตรวจดูว่ายาที่ให้อาสาสมัครตามลักษณะเฉพาะที่ว่าในงานศึกษามีผลตามที่ต้องการ (เช่น ขนาดเนื้องอก) ในกลุ่มโดยเฉพาะ ๆ (เช่น คนไข้มะเร็งที่ไม่เป็นโรคอื่น ๆ) หรือไม่ เมื่องานศึกษาประเมินประสิทธิผล (effectiveness) ก็จะประเมินว่าการรักษาจะมีผลต่อโรคหรือไม่ แต่ในงานศึกษาประเมินประสิทธิผล จำเป็นต้องรักษาคนไข้เหมือนกับในสถานการณ์จริง ๆ ซึ่งหมายความว่า ไม่ควรมีปฏิบัติการไร ๆ ในงานศึกษาที่ใช้เพิ่มการทำตามแพทย์ของคนไข้นอกเหนือจากที่จะทำเมื่อรักษาคนไข้ทั่วไป ผลที่ต้องการในงานศึกษาประสิทธิผลจะทั่วไปกว่างานศึกษาประสิทธิศักย์ เช่น คนไข้รู้สึกดีขึ้นหรือไม่ มาหาแพทย์น้อยลงหรือไม่ อายุยืนขึ้นหรือไม่ เทียบกับการได้ค่าตรวจดีกว่าหรือมีจำนวนเซลล์ที่ลดลงในงานศึกษาประสิทธิศักย์ ปกติเกณฑ์รับคนไข้ในงานศึกษาประสิทธิผลจะเคร่งครัดน้อยกว่างานศึกษาประสิทธิศักย์ เพราะนักวิจัยสนใจว่ายาจะมีผลต่อคนไข้ทั่วไปเช่นไร นักวิจัยบางท่านอ้างว่า งานศึกษาระยะ 2 บางงานเล็กเกินกว่าที่ควรจะเป็น

อัตราความสำเร็จ

การทดลองทางคลินิกระยะ 2 ตามประวัติมีอัตราประสบความสำเร็จต่ำสุดในบรรดาระยะพัฒนาการ 4 ระยะ ในปี 2010 การทดลองระยะ 2 ที่ผ่านไปทำระยะ 3 ต่ออยู่ที่อัตราร้อยละ 18 สำหรับการทดลองขนาดใหญ่ระหว่างปี 2006-2015 ยาแคนดิเดตที่ผ่านระยะ 2 แล้วทดลองต่อในระยะ 3 อยู่ที่อัตราร้อยละ 30.7

ระยะ 3

ระยะนี้ออกแบบเพื่อประเมินประสิทธิผล (effectiveness) ของการรักษา และดังนั้น จึงเป็นการตรวจคุณค่าของมันในการรักษาจริง ๆ งานศึกษาระยะ 3 เป็นการทดลองแบบสุ่ม มีกลุ่มควบคุม ทำที่ศูนย์หลายแห่ง กับคนไข้จำนวนมาก (300-3,000 คน ขึ้นอยู่กับโรคที่กำลังศึกษา) มุ่งประเมินให้ชัดเจนว่ายามีประสิทธิผลเท่าไร เทียบกับกับการรักษามาตรฐานที่ดีสุด ณ ปัจจุบัน เพราะขนาดและระยะที่ยาวโดยเปรียบเทียบ การทดลองระยะ 3 จึงมีค่าใช้จ่ายสูงสุด ใช้เวลามาก ออกแบบและดำเนินการได้ยาก โดยเฉพาะเมื่อรักษาโรคเรื้อรัง การทดลองรักษาโรคเรื้อรังระยะ 3 มักจะติดตามผลแค่ระยะสั้น ๆ เทียบกับระยะเวลาจริง ๆ ที่จะรักษาคนไข้ด้วยวิธีนี้ บางครั้งเรียกระยะนี้ว่า ระยะก่อนวางตลาด (pre-marketing phase) เพราะจริง ๆ ก็วัดการตอบสนองของผู้บริโภคต่อยา

เป็นเรื่องปกติว่า การทดลองระยะ 3 บางอย่างจะคงทำต่อแม้เมื่อกำลังยื่นเรื่องให้องค์กรควบคุมอนุญาตการวางตลาดยา เพราะช่วยให้คนไข้ได้รับยาที่อาจช่วยชีวิตก่อนจะหาซื้อได้ เหตุผลอื่นสำหรับการทดลองระยะนี้ก็คือเพื่อขยายการใช้ยา คือแสดงว่ายามีผลต่อคนไข้กลุ่มอื่น ๆ หรือโรคชนิดอื่น ๆ ที่ได้อนุมัติแล้วให้วางตลาดขาย, เพื่อตรวจความปลอดภัยเพิ่ม หรือเพื่อสนับสนุนข้ออ้างที่ต้องการใช้เพื่อวางตลาดขายยา บริษัทบางบริษัทอาจเรียกการทดลองระยะนี้ว่า "งานศึกษาระยะ 3B" (Phase IIIB studies)

แม้จะไม่บังคับทุกกรณี แต่ปกติควรจะมีการทดลองระยะ 3 ที่ประสบความสำเร็จอย่างน้อย 2 งาน โดยแสดงความปลอดภัยและประสิทธิศักย์ เพื่อให้ได้อนุมัติจากองค์กรควบคุมเช่นองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) หรือสำนักงานเวชภัณฑ์ยุโรป (EMA) ของสหภาพยุโรป

เมื่อยาได้พิสูจน์ว่าดีพอสมควรหลังจากการทดลองระยะ 3 ผลการทดลองทั้งหมดปกติจะนำมารวมกันเป็นเอกสารฉบับใหญ่ที่มีรายละเอียดวิธีการทดลอง ผลการทดลองในสัตว์และมนุษย์ วิธีผลิตยา สูตรประกอบยา และอายุคุณภาพสินค้า แล้วส่งไปยังองค์กรควบคุมในประเทศต่าง ๆ เพื่อใช้ในกระบวนการอนุมัติ เพื่อวางขายในตลาด

ยาโดยมากที่กำลังทดลองทางคลินิกระยะ 3 สามารถวางตลาดขายได้ทันทีในสหรัฐเมื่อผ่านการยอมรับขององค์การอาหารและยาว่า คำขอวางตลาดขายยาใหม่ (NDA) สมบูรณ์แล้ว (แม้จะยังไม่ชัดเจนว่ายามีผลแค่ไหน) แต่ถ้าเกิดผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์ใด ๆ บริษัทจะต้องถอนยาออกจากตลาดทันที แม้บริษัทยาโดยมากจะไม่วางขายยาตั้งแต่ในช่วงนี้ แต่ก็ไม่แปลกที่ยาซึ่งยังอยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะ 3 อยู่ได้วางตลาดขายแล้ว

อัตราความสำเร็จ

จนถึงปี 2010 ยาแคนดิเดตอัตราร้อยละ 50 ไม่ผ่านการทดลองระยะ 3 หรือว่าองค์การควบคุมไม่อนุมัติให้ขายยา

ค่าใช้จ่ายสำหรับการทดลองระยะ 2-3

ค่าใช้จ่ายจะขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง ที่สำคัญสุดก็คือโรคที่ใช้รักษาและวิธีการดำเนินการทดลองทางคลินิก ในปี 2016 งานศึกษาระยะสองอาจมีค่าใช้จ่ายถึง 20 ล้านเหรียญสหรัฐ (ประมาณ 706 ล้านบาท) และระยะสามถึง 53 ล้านเหรียญ (ประมาณ 1,870 ล้านบาท)

ระยะ 4

การทดลองระยะ 4 เรียกอีกอย่างหนึ่งว่า การทดลองสอดส่องหลังวางตลาด (postmarketing surveillance) หรือการทดลองยืนยัน (confirmatory trial) เป็นการสอดส่องดูแลความปลอดภัยและให้ความสนับสนุนช่วยเหลือทางเทคนิคหลังจากยาได้รับอนุมัติให้วางตลาดขาย เช่น ที่อนุมัติในโปรแกรมอนุมัติเร่งด่วนขององค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA Accelerated Approval Program) องค์กรอนุมัติยาของรัฐอาจบังคับให้ทำการศึกษาระยะ 4 หรือบริษัทยาอาจทำเพื่อแข่งขัน (เช่น หาตลาดใหม่สำหรับยา) หรือเพราะเหตุผลอื่น ๆ (เช่น ยาอาจยังไม่ได้ทดสอบว่ามีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ หรือไม่ หรือยังไม่ทดลองกับกลุ่มประชากรโดยเฉพาะ ๆ เช่นหญิงตั้งครรภ์ ผู้ปกติจะไม่เข้าร่วมการทดลองระยะอื่น ๆ) การเฝ้าตรวจความปลอดภัยออกแบบให้ตรวจจับผลไม่พึงประสงค์ที่มีน้อยหรือเกิดในระยะยาวกับกลุ่มประชากรที่ใหญ่กว่าโดยใช้เวลานานกว่าที่ทำได้ในการทดลองระยะ 1-3 อันตรายที่พบในการทดลองระยะ 4 อาจมีผลทำให้เลิกขายยา หรือจำกัดใช้เฉพาะในบางกรณี ตัวอย่างที่เกิดเร็ว ๆ นี้คือ cerivastatin (เริ่มขายปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 เลิกขายทั่วโลก 2001) troglitazone (อนุมัติในสหรัฐต้นปี 1997 เลิกขายในสหราชอาณาจักรปลายปี 1997) และ rofecoxib (อนุมัติในสหรัฐกลางปี 1999 เลิกขายทั่วโลกปลายปี 2004) ระยะสั้นสุดของการทดลองระยะนี้อยู่ที่ 2 ปี^[]

ค่าใช้จ่ายรวมยอด

จนถึงปี 2013 กระบวนการพัฒนายาเริ่มตั้งแต่ระยะพรีคลินิกจนถึงการวางตลาดอาจใช้เวลา 12-18 ปีและมักมีค่าใช้จ่ายเกิน 1,000 ล้านเหรียญสหรัฐ (ประมาณ 31,000 ล้านบาท)

เชิงอรรถ

1. 1/50–1/100 ของขนาดยาที่ได้ผลในสัตว์ทดลอง
2. ในประเทศไทย นักเภสัชวิทยาคลินิก (clinical pharmacologist) อาจเป็นผู้ทำ เป็นนักวิทยาศาสตร์การแพทย์ที่ฝึกมาเพื่อทำงานวิจัยโดยเฉพาะ ชำนาญในสาขาเภสัชวิทยาพื้นฐานและเภสัชวิทยาคลินิก ทำการทดลองโดยแพทย์เป็นผู้ดูแลเพื่อลดภาระของแพทย์
3. 20-80 คน
4. 1-3 พันคนหรือมากกว่า
5. เป็นระยะ 5 เท่าของครึ่งชีวิตยา
6. ระยะ 2a เป็นการทดลองหาขนาดยาที่เหมาะสมและไม่เป็นพิษ ทำต่อจากระยะที่ 1 กับอาสาสมัครจำนวนมากขึ้น เพราะขนาดยาที่ได้จากระยะที่ 1 อาจยังไม่เหมาะสมแน่นอน
7. ระยะ 2b ทดลองขนาดยาที่ได้จากระยะ 2a โดยตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัย รูปแบบการทดลองเป็นแบบ case series ซึ่งไม่มีกลุ่มควบคุม และแบบการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT)
8. องค์กรควบคุมในประเทศต่าง ๆ รวมทั้ง
   • สหรัฐอเมริกา - องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA)
   • แคนาดา - Health Canada
   • สหภาพยุโรป - สำนักงานยายุโรป (EMA)
   • ญี่ปุ่น - กระทรวงสาธารณสุข แรงงาน และสวัสดิภาพ (ญี่ปุ่น: 厚生労働省)

อ้างอิง

1. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.1 บทนำ, p. 122
2. DeMets D.; Friedman L.; Furberg, C. (2010). Fundamentals of Clinical Trials (4th ed.). Springer. ISBN .
3. "Step 3. Clinical research". US Food and Drug Administration. 2016-10-14. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-06-20. สืบค้นเมื่อ 2017-02-01.
4. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, ขั้นตอนที่ 1, p. 123
5. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, p. 124
6. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, ขั้นตอนที่ 3, p. 124
7. CDER (January 2006). (PDF). Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers. Food and Drug Administration. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2009-07-09. สืบค้นเมื่อ 2010-06-15. {{}}: Cite journal ต้องการ |journal= ((help))
8. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, p. 122
9. The Lancet (2009). "Phase 0 trials: a platform for drug development?". Lancet. 374 (9685): 176. doi:10.1016/S0140-6736(09)61309-X. PMID 19616703.
10. . Canadian Cancer Society. 2017. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2014-07-03. สืบค้นเมื่อ 2017-02-01.
11. "NCI Dictionary". National Cancer Institute. 2011-02-02. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-04-13.
12. Shamoo, Adil E (2008). "The Myth of Equipoise in Phase 1 Clinical Trials". Medscape J Med. 10 (11): 254. PMC 2605120. PMID 19099004.
13. Norfleet Elizabeth; Gad Shayne Cox (2009). Gad, Shayne Cox (บ.ก.). Phase I Clinical Trials. Clinical Trials Handbook. p. 247.
14. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, ขั้นตอนที่ 2, p. 123
15. Yuan, Jiacheng; Pang, Herbert; Tong, Tiejun; Xi, Dong; Guo, Wenzhao; Mesenbrink, Peter (2016). "Seamless Phase IIa/IIb and enhanced dose-finding adaptive design". Journal of Biopharmaceutical Statistics. 26 (5): 912–923. doi:10.1080/10543406.2015.1094807. ISSN 1520-5711. PMC 5025390. PMID 26390951.
16. "New drugs failing Phase II and III clinical trials". MedCity News. 2011-06-02.
17. "Clinical Development Success Rates 2006-2015" (PDF). bio.org. (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-07-01. สืบค้นเมื่อ 2018-02-11.
18. . Food and Drug Administration. 1999-03-16. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2001-05-06. สืบค้นเมื่อ 2007-03-27.
19. Arcangelo, Virginia Poole; Peterson, Andrew M (2005). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN .{{}}: CS1 maint: multiple names: authors list ()
20. Arrowsmith, John (2011-02-01). "Trial watch: Phase III and submission failures: 2007-2010". Nat Rev Drug Discov. 10 (2): 87. doi:10.1038/nrd3375. PMID 21283095.
21. Sertkaya, A; Wong, H. H.; Jessup, A; Beleche, T (2016). "Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States". Clinical Trials. 13 (2): 117–26. doi:10.1177/1740774515625964. PMID 26908540.
22. "What Are the Phases of Clinical Trials?". American Cancer Society. 2017. จากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-06-06. สืบค้นเมื่อ 2017-07-17.
23. Holland, John (2013). "Fixing a broken drug development process". Journal of Commercial Biotechnology. 19. doi:10.5912/jcb588.
24. Adams, C. P.; Brantner, V. V. (2006). "Estimating the Cost of New Drug Development: Is It Really $802 Million?". Health Affairs. 25 (2): 420–8. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. PMID 16522582.

แหล่งข้อมูลอื่น

• ศ.น.พ. กัมมันต์ พันธุมจินดา; ผ.ศ.น.พ.ด.ร. ธนินทร์ อัศววิเชียรจินดา; ศ.น.พ.ด.ร. จิตร สิทธีอมร (พฤษภาคม 2011). ศ.น.พ. พิเชฐ สัมปทานุกุล (บ.ก.). บทที่ 11 - การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค. หลักการทำวิจัย : สู่ความสำเร็จในการปฏิบัติ. กทมฯ: ศูนย์วิทยาการวิจัยแพทยศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. pp. 122–138. ISBN .