ภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในปัสสาวะ

ภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในปัสสาวะสูง (Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) หรือเรียกอีกอย่างว่า ภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดสูง (Combined malonic and methylmalonic acidemia, CMAMMA) เป็นโรคทางเมตาบอลิกที่สามารถถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ได้ ซึ่งเป็นภาวะที่มีระดับ (Malonic acid) และ (Methylmalonic acid) ในปริมาณสูง นักวิจัยบางคนตั้งสมมติฐานว่า CMAMMA อาจเป็นหนึ่งในรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของภาวะ (Methylmalonic acidemia) และอาจเป็นหนึ่งในรูปแบบความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมแต่กำเนิดที่พบบ่อยที่สุด เนื่องจากมีการวินิจฉัยไม่บ่อยนัก จึงมักตรวจไม่พบ

อาการและอาการแสดง

ฟีโนไทป์ทางคลินิกของ CMAMMA มีความแตกต่างกันอย่างมากและมีอาการตั้งแต่ไม่รุนแรงจนถึงรุนแรง พยาธิสรีรวิทยาเบื้องหลังยังไม่เป็นทราบแน่ชัด โดยมีการรายงานอาการต่อไปนี้ในการทบทวนงานวิจัย:

• ภาวะเลือดเป็นกรดเมตะบอลิก
• อาการโคม่า
• ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ
• อาการชัก
• โรคทางเดินอาหาร
• พัฒนาการล่าช้า
• พูดช้า
• ภาวะเจริญเติบโตล่าช้า
• โรคทางจิตเวช
• ปัญหาความจำ
• ภาวะการทำงานของสมองเสื่อมถอย (Cognitive decline)
• กลุ่มอาการทางสมอง (Encephalopathy)
• โรคกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ (Cardiomyopathy)
• ลักษณะผิดปกติต่างๆ

เมื่ออาการแรกปรากฎขึ้นในเด็ก มักจะเป็นกลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึมหรือ Intermediary Metabolic Disorders ในขณะที่ในผู้ใหญ่มักมีอาการทางระบบประสาท

สาเหตุ

CMAMMA สามารถแบ่งตามสาเหตุออกเป็นความผิดปกติที่กรรมพันธุ์สองกลุ่ม: กลุ่มแรกคือความบกพร่องของเอนไซม์ acyl-CoA synthetase family member 3 ในไมโตคอนเดรีย ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน (#614265); และอีกกลุ่มคือความผิดปกติอื่นๆ นั่นคือการพร่อง malonyl-CoA decarboxylase ที่เข้ารหัสโดยยีน (OMIM# 248360)

การวินิจฉัย

เนื่องจากอาการทางคลินิกที่หลากหลายและส่วนใหญ่ต้องผ่านโปรแกรมการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด CMAMMA จึงเป็นภาวะที่ไม่ค่อยเป็นที่รู้จักมากนัก

โปรแกรมการตรวจคัดกรองทารก

ใน CMAMMA เนื่องจากยีน ACSF3 ไม่ส่งผลให้เกิดการสะสมของ Methylmalonyl-CoA, Malonyl-CoA หรือ Propionyl-CoA และไม่พบความผิดปกติในโปรไฟล์ของ Acylcarnitine จึงทำให้ตรวจไม่พบ CMAMMA ด้วยโปรแกรมการตรวจเลือดคัดกรองทารกแรกเกิดตามมาตรฐาน

กรณีพิเศษคือรัฐเกแบ็ก (Quebec) ซึ่งนอกจากการตรวจเลือดแล้ว ยังตรวจคัดกรองปัสสาวะในวันที่ 21 หลังคลอดด้วยโปรแกรมตรวจคัดกรองเลือดและปัสสาวะในทารกแรกเกิดของรัฐเกแบ็ก ทำให้รัฐเกแบ็กน่าสนใจสำหรับการวิจัย CMAMMA เนื่องจากเป็นกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มเดียวในโลกที่ไม่มีอคติในการคัดเลือก

อัตราส่วนกรดมาโลนิกต่อกรดเมทิลมาโลนิก

สามารถแยกความแตกต่างของ CMAMMA ออกจาก Classic Methylmalonic Acidemia ได้อย่างชัดเจน ด้วยการคำนวณอัตราส่วนกรดมาโลนิก/กรดเมทิลมาโลนิกในพลาสมา ซึ่งเป็นจริงสำหรับทั้งผู้ที่ตอบสนองและผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อวิตามินบี 12 ในภาวะกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดสูง (Methylmalonic Acidemia) ทั้งนี้การใช้ค่ากรดมาโลนิกและค่ากรดเมทิลมาโลนิกจากปัสสาวะไม่เหมาะสำหรับการคำนวณอัตราส่วนนี้

ใน CMAMMA เนื่องจากยีน ACSF3 ทำให้ระดับของกรดเมทิลมาโลนิกสูงกว่ากรดมาโลนิก ทั้งนี้ในทางตรงกันข้าม การย้อนกลับเกิดขึ้นได้สำหรับ CMAMMA หากพร่อง Malonyl-CoA decarboxylase

การทดสอบทางพันธุกรรม

สามารถวินิจฉัย CMAMMA ได้ด้วยการวิเคราะห์ยีน ACSF3 และ MLYCD นอกจากนี้การตรวจคัดกรองพาหะแบบครอบคลุมในช่วงการรักษาภาวะเจริญพันธุ์ยังสามารถระบุพาหะของการกลายพันธุ์ในยีน ACSF3 ได้ด้วย

อ้างอิง

1. de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (บ.ก.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN , PMC 5110436, PMID 26915364, สืบค้นเมื่อ 2022-11-09{{}}: CS1 maint: PMC format ()
2. NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics (ภาษาอังกฤษ). 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779.{{}}: CS1 maint: PMC format ()
3. Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics (ภาษาอังกฤษ). 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5.
4. Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021-11-25). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860.{{}}: CS1 maint: PMC format ()
5. Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011-09-01). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics (ภาษาอังกฤษ). 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593.
6. Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (ภาษาอังกฤษ). 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012.
7. Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease (ภาษาอังกฤษ). 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955.
8. Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease (ภาษาอังกฤษ). 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897.
9. Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry (ภาษาอังกฤษ). 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.{{}}: CS1 maint: PMC format ()
10. Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine (ภาษาอังกฤษ). 9 (4). doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.{{}}: CS1 maint: PMC format ()